바이러스에 대항하는 박테리아의 새로운 생존 전략 규명

바이러스에 대항하는 박테리아의 새로운 생존 전략 규명

 

등록일2022.11.16.

 

 

 

 

바이러스에 대항하는 박테리아의 새로운 생존 전략 규명  
-CRISPR-Cas 시스템 이용한 보다 정교한 유전자 조작에 응용 기대-
  


□ 인간과 박테리아, 바이러스는 끊임없는 생존 전쟁을 치르며 고유의 면역체계를 발전시켜왔다. 
 ○ 박테리아의 방어막을 뚫고 공격하는 바이러스의 면역회피 시스템과 이를 무력화 시키는 박테리아의 면역 시스템의 상호작용을 국내연구진이 새롭게 밝혀, 인간 유전자 편집 기술에도 응용이 기대된다.  

□ 한국연구재단(이사장 이광복)은 박현호 교수(중앙대학교) 연구팀이 박테리아가 자신의 면역체계인 크리스퍼-카스(CRISPR-Cas)를 공격하는 바이러스의 항-크리스퍼(Anti-CRISPR) 유전자를 조절하고 면역시스템을 회복하는 새로운 메커니즘을 규명했다고 밝혔다.

□ 흔히 유전자 가위로 불리는 크리스퍼-카스는 박테리아가 자신을 공격하는 바이러스의 유전정보를 기억하고 있다가 유사 유전자를 가진 바이러스가 침투할 경우 바로 제거하는 방어 시스템이다.
 ○ 바이러스는 크리스퍼-카스를 억제하는 다양한 항-크리스퍼 단백질을 가지고 박테리아의 면역체계를 무력화 시키며 진화하였다. 
 ○ 박테리아 역시 바이러스의 항-크리스퍼 단백질을 무력화하는 방어 체계를 갖추고 있을 것으로 추정되었지만, 지금까지 관련 기전은 알려지지 않았다.
□ 연구팀은 바이러스의 항-크리스퍼 유전자와 밀접한 관계를 보이는 박테리아의 Aca (anti-CRISPR associate) 단백질에 주목하여 항-크리스퍼 단백질과의 상호작용을 연구하였다. 
 ○ 연구 결과, Aca 단백질은 항-크리스퍼 단백질의 발현을 저해하는 전사인자로 작용함을 밝혔다. 
 ○ 또한 Aca 단백질은 항-크리스퍼 유전자의 특정 프로모터*에 결합하는 방식으로 항-크리스퍼의 발현을 막아, 크리스퍼-카스를 정상 작동시키는 것을 확인하였다.
    * 프로모터 : 모든 생명체에서 유전자의 전사(합성)를 조절하는 DNA의 특정 부위

□ 나아가, Aca 단백질의 3차원 구조를 규명하고, 어떻게 이 단백질이 특정 프로모터에 결합하여 바이러스의 무기가 되는 단백질 유전자 발현을 저해할 수 있는지를 분자 수준에서 규명하였다. 

□ 박현호 교수는 “이번 연구는 바이러스의 면역 회피 시스템에 대항하는 박테리아의 또 다른 생존 전략을 규명한 연구”라며 “항-크리스퍼 단백질, Aca 단백질은 실제 크리스퍼-카스 시스템을 조절하는 단백질들이기 때문에 인간 유전자 치료 기술로 주목받는 크리스퍼-카스의 정교한 조절 등에 응용될 수 있을 것”이라며 연구 의의를 설명했다.   

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 및 기초연구실사업 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘뉴클레익 애시즈 리서치(Nucleic Acids Research)’에 8월 26일 게재되었다.

주요내용 설명

 <작성 : 중앙대학교 박현호 교수>


논문명
Molecular basis of anti-CRISPR operon repression by Aca10
저널명 
Nucleic Acids Research
키워드 
CRISPR-Cas system, Anti-CRISPR, Anti-CRISPR associate, 후천면역
DOI
10.1093/nar/gkac656
저  자
박현호 교수(교신저자/중앙대학교), 이소연 대학원생(제1저자/중앙대학교)


1. 연구의 필요성
 ○ 역사적으로 박테리아와 바이러스는 끊임없는 서로에 대한 생존 전쟁을 벌이고 있는데 그 결과 박테리아는 침입자 바이러스의 유전자 정보를 기억하고 있다가 유사 유전자 정보를 가진 바이러스가 다시 침투하면 제거할 수 있는 CRISPR-Cas시스템을 가지게 되었고, 바이러스는 다양한 anti-CRISPR 단백질을 가지고 있어 박테리아의 CRISPR-Cas 시스템을 무력화 시킬 수 있는 무기를 가지게 진화해 왔다. 
 ○ 하지만 박테리아 역시 anti-CRISPR 단백질을 다시 무력화 시킬 수 있을 것이라 생각되었는데 그 기전은 알려지지 않았다.
 ○ 사람과 박테리아, 바이러스는 끊임없는 생존전쟁을 벌이고 있으며 그중 박테리아와 박테리아 침입 바이러스 또한 역사적으로 긴 생존전쟁을 벌이고 있는데 다양하게 진화되어온 다양한 무기들의 존재를 밝히고 이들의 작용메커니즘을 밝히는 것은 인류와 같이 존재하며 서로 생존전쟁을 벌이고 있는 공생체를 이해하기 위한 필수적 연구이다. 
  
 2. 연구내용 
 ○ Aca 단백질이 anti-CRISPR 와 밀접한 관계를 가지고 발현이 같이 조절됨을 밝히고 이 Aca 단백질이 anti-CRISPR 단백질 발현 조절을 할 수 있는 전사인자일수 있음에 가설을 세웠다.

 ○ 연구결과, Aca는 anti-CRIPSR의 발현을 저해하는 전사인자로 작용하는 것을 알게 되었고 이 전사인자가 anti-CRISPR 유전자의 특정 프로모터에 결합하여 anti-CRISPR의 발현을 막아 CRISPR-Cas 시스템을 정상 작동시키는 것을 확인하였다.
   
 ○ 연구팀은 또한 Aca 단백질의 3차구조를 규명하여 어떻게 이 단백질이 특정 프로모터에 결합하여 바이러스의 무기가 되는 단백질 유전자 발현을 저해할 수 있는지를 분자레벨에서 규명하였다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 특히 CRISPR-Cas 시스템은 유전자 조작을 통한 미래의 인간 질병 치료의 목적으로 사용될 가능성이 있을만큼 중요히 연구가 되고 있는 분야인데 이 시스템이 보다 적절히 사용되기 위해서 그 조절 물질, 단백질이 필요한 상태이다. 실제 이번에 연구가 되는 Anti-CRISPR, Aca 단백질들이 향후 CRISPR-Cas 조절 단백질로 응용가능하기 때문에 더욱 필요한 연구이다. 


그림 설명


ﾬ

(그림1) Aca 단백질의 3차 구조 및 전자조절인자로서의 기능 규명
- Aca단백질의 3차구조를 규명한 후 유전자 조사를 통해 Aca 유전자가 Acr 유전자와 연관되게 존재를 하는것을 밝힌 후 실제 Aca가 결합하여 Acr발현을 저해할만한 DNA 부분을 찾음. 
- 이 프로모터 DNA와 Aca 단백질간의 실제 특이적 결합을 보았고 이 결합을 통해 Acr단백질 발현을 저해하는 전자인자로 작용한다는 기능을 밝힘. 

그림설명 및 그림제공 : 중앙대학교 박현호 교수 
[As part of the licence agreement, authors may use their own material in other publications provided that the Journal is acknowledged as the original place of publication and Oxford University Press as the Publisher. Information about the New Creative Commons licence.]



(그림2) Aca 단백질과 특정 DNA의 결합 메커니즘 규명
- Aca 단백질과 결합하는 프로모터 DNA 서열을 밝힌 후 돌연변이 연구, 모델링 연구를 통해 Aca가 어떻게 이 DNA와 결합하는지 분자레벨에서 설명할 수 있었음. 

그림설명 및 그림제공: 중앙대학교 박현호 교수 

[As part of the licence agreement, authors may use their own material in other publications provided that the Journal is acknowledged as the original place of publication and Oxford University Press as the Publisher. Information about the New Creative Commons licence.]


연구 이야기

                                         <작성 : 중앙대학교 박현호 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은? 

2008년 연구실을 꾸리면서 메인 주제중에 하나가 숙주면역 (Host defence) 메커니즘과 그것을 피해가는 면역 회피 (immune escape) 시스템의 상호작용연구였다. CRISPR-Cas 시스템이 미래 유전자 치료의 핵심기술로 각광을 받을 무렵 오히려 바이러스의 면역회피기전이 더 재미가 있어 바이러스 면역회피 기전으로 Anti-CRISPR 단백질을 연구해 오던 중 이 단백질과 연관이 있다고 알려진 Aca단백질의 접하게 되었고 이번에 새로운 기능, 메커니즘을 연구할수 있었다.


□ 이번 성과, 무엇이 다른가? 

실제 바이러스가 가지는 새로운 항박테리아 기전을 분자레벨에서 설명할 수 있었던 것이 큰 성과라 할 수 있겠다.


□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

CRISPR-Cas 시스템은 유전자 조작을 통한 미래의 인간 질병 치료의 목적으로 사용될 가능성이 있을 만큼 중요히 연구가 되고 있는 분야인데 이 시스템이 보다 적절히 사용되기 위해서 그 조절 물질, 단백질이 필요한 상태이다. 실제 이번에 연구가 되는 Anti-CRISPR, Aca 단백질들이 향후 CRISPR-Cas 조절 단백질로 응용가능하다고 생각된다.