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표준연, 신생아 검사에 쓰이는 건조혈반 인증표준물질 개발

하이거 2022. 12. 4. 19:10

표준연, 신생아 검사에 쓰이는 건조혈반 인증표준물질 개발

작성자한국표준과학연구원 작성일자2022-10-25 09:00

 

 


표준연, 신생아 검사에 쓰이는 건조혈반 인증표준물질 개발
- 신생아 선천성 대사이상질환 검사 지표에 대한 인증표준물질(CRM) 최초 개발  -
- 건조혈반(DBS) 시료의 측정신뢰성 높여 향후 원격의료 등 활용 가능성 확대 -


# 최근 아이를 출산한 A씨는 출산 후 7일 내에 신생아의 선천성 대사이상질환 검사를 받았다. 조기 치료하지 못하면 발달 및 기능 장애를 유발할 수 있는 갑상선기능저하증, 페닐케톤뇨증, 단풍당뇨증 등의 고위험군 여부를 알아보기 위한 선별검사다. 매년 1,000명 중 1명 정도가 선천성 대사이상으로 진단된다.

한국표준과학연구원(KRISS, 원장 박현민)이 신생아 검사에 쓰이는 건조혈반(DBS)의 측정 신뢰성을 높일 수 있는 인증표준물질CRM)*을 개발했다.

* 인증표준물질(CRM): 측정내용과 분석방법이 정확한지 확인할 수 있는 표준이 되는 기준 물질
 
DBS는 손끝이나 발뒷꿈치의 혈액 한 방울을 특수한 종이에 흡수‧건조한 형태의 시료다. 정맥 채혈에 비해 정확도와 신뢰도가 낮기 때문에 질병의 진단보다는 일차적인 모니터링을 위한 선별검사에 주로 쓰인다. 신생아의 선천성 질환을 조기에 발견하기 위해 모든 신생아에게 시행하는 대사이상질환 선별검사나 올림픽 도핑 검사 등이 대표적이다.

이번에 개발한 CRM은 신생아 선천성 대사이상질환 검사의 지표인 아미노산, 포도당, 갈락토오스, 아실카르니틴 등을 대상으로 8개 인증값과 10개 기준값을 제공한다. 이를 활용하면 DBS 내 대상물질들의 양을 정확히 측정할 수 있다.

그동안 DBS는 정확한 채혈량을 파악하기 위한 기준값이 없어 진단용 시료로서 신뢰도를 갖추기 어려웠다. 또한 의료현장에서 DBS를 사용 시 종이 펀치를 이용해 일부만 잘라 사용하는데, 이렇게 잘라낸 시료의 측정값이 편향되는 문제가 있었다.

KRISS 바이오진단분석표준팀은 종이 펀치의 지름과 실제 잘린 종이의 지름에 약 0.4 mm 차이가 있으며 이로 인해 액체 형태의 혈액시료와 DBS의 측정량이 약 0.78 μL(마이크로리터, 1 리터의 백만 분의 1) 다르다는 점을 밝혀냈다. 

연구진은 CRM 제조단계에서 시료량을 50 μL로 정확히 제어하고, 편향요인을 제거한 측정값을 인증값으로 제시해 국제 단위로의 소급성을 갖춘 기준물질을 만드는 데 성공했다. DBS 형태로 CRM을 개발한 사례는 이번이 최초다.

KRISS 정지선 책임연구원은 “팬데믹 상황에서 원격의료와 홈 샘플링에 대한 사회적 요구가 커지면서 미량의 혈액을 손쉽게 채혈, 운반할 수 있는 DBS가 주목받고 있다”며 “이번 연구로 DBS의 측정 신뢰성을 높일 발판이 마련됨에 따라 향후 DBS가 선별검사뿐 아니라 진단에도 유효한 도구로 활용될 가능성이 커졌다”고 말했다.

KRISS는 이번에 개발해 보급 중인 CRM에 더해, 신생아 검사에 쓰이는 다른 진단 지표들에 대해서도 향후 추가로 CRM을 개발할 예정이다. 

KRISS 기본사업으로 수행한 이번 연구의 성과는 분석화학 분야의 세계적인 학술지인 애널리티컬 케미스트리(Analytical Chemistry, IF: 8.008)에 7월 게재됐다.


붙임1
연구성과 추가 설명


■ 용어 설명

○ 건조혈반 (Dried Blod Spot, DBS): 혈액여지시료. 1970년 대 신생아의 혈액검사를 위해 최초로 고안된 것으로, 손끝 혹은 발뒤꿈치의 혈액 한 방울을 특수한 종이에 흡수시켜 건조한 것을 가리킨다. 전통적인 혈액검사에 비해 빠르고 간단하며 샘플 보관 및 수송이 쉽다는 장점이 있다. 베이징 동계올림픽 도핑 검사에도 사용됐다.

○ 인증표준물질(Certified Reference Materials, CRM): 정확성과 신뢰성을 보장하기 위해 최상위 수준의 측정기술을 사용하여 인증한 물질 형태의 측정표준으로, 특정 성분의 함량과 불확도를 명시하여 제공된다.

○ 신생아 선별검사: 태어난 신생아에게 시행하는 검사로 조기에 질환을 발견하여 치료하기 위해 시행한다. 신생아 선천성 대사이상 질환의 선별검사와 청각선별검사로 나뉜다. 본문에서 가리키는 것은 선천성 대사이상 질환의 선별검사로서, 모든 신생아를 대상으로 페닐케톤뇨증, 단풍당뇨증, 호모시스틴뇨증, 갈락토스혈정, 갑상선기능저하증, 부신기능항진증 등 주요 대사이상 질환을 검사한다.


■ 기술의 활용 분야

1. DBS 시료 중 아미노산, 단당, 아실카르니틴의 측정을 위한 유효성 검증

DBS 시료는 현재 신생아 선별검사에 가장 많이 사용됩니다. 지금까지는 DBS 형태의 인증표준물질이 없어 국제 표준으로의 완전한 소급성을 확립하지 못했습니다.
이번에 개발한 인증표준물질은 세계 최초의 건조혈반시료(혈액여지시료, dried blood spot, DBS) 형태의 인증표준물질로, 국제단위계로의 소급성을 확보한 아미노산, 단당류 중 8종에 대한 인증값과 10종의 아실카르니틴에 대한 기준값을 제공합니다. 

2. DBS 시료 형태의 표준물질 및 시약 등의 개발을 위한 산업 선점

팬데믹 시대를 거치며 원격의료를 비롯해 집에서 시료를 채취한 후 검사실로 보내는 홈샘플링-중앙검사실 체제 등 다양한 의료형태가 모색되고 있습니다. 이러한 변화를 구현하기 위한 기반연구로서 채혈이 손쉽고 보관, 이동이 용이한 DBS 시료를 이용한 연구가 활발해지고 있습니다. 소급성이 갖추어진 인증표준물질 개발은 이러한 산업의 발전을 위한 밑바탕이 될 것입니다.


■ 지원사업 

 ○ KRISS 기본사업 (바이오진단분석 측정표준확립)


■ 논문 정보

 ○ 저널명: Analytical Chemistry(IF: 8.008)
 ○ 논문제목: Development of certified reference material for amino acids in dried blood spots and accuracy assessment of disc sampling
 ○ 일자: 2022.07.08 (온라인 게재)
 ○ URL: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.2c01349


붙임2
사진 자료




▲ 건조혈반(DBS) 형태의 인증표준물질(CRM) 개발 개요

실무 현장에서는 그림의 ‘전체 시료’와 같은 원형의 시료를 매번 동일하게 채취할 수 없기 때문에 일반적으로 전체 건조혈반(DBS) 시료의 일부를 펀치로 잘라서 작은 디스크 형태로 사용하게 되는데, 이 때 펀치의 지름으로 시료 사용량을 추정하게 된다(위 이미지의 ‘디스크-명목값’ 부분). 하지만 실제 중량법에 기반하여 시료의 사용량을 측정해 본 결과 이 과정에서의 오류를 확인할 수 있었고 이를 보정하면 정확한 측정값을 확보할 수 있음을 발견하였다(위 이미지의 ‘디스크-중량법’ 부분).

본 연구를 통해 국제단위계(SI)로의 소급성을 확보한 DBS 형태의 인증표준물질(CRM)을 개발하였고, 본 CRM을 사용함으로서 건조혈반 시료의 측정 신뢰성을 향상시킬 수 있을 것으로 기대한다.


▲ DBS 형태의 대사체 분석용 CRM



▲ 연구자가 DBS 형태의 대사체 분석용 CRM을 제조하고 있다

▲ 연구진이 DBS 시료의 아미노산을 분석하고 있다


▲ KRISS 바이오진단분석표준팀 
(좌측부터 최서현 UST-KRISS 스쿨 석사과정생, 정지선 책임연구원, 권하정 책임연구원, 로즐리 노르디아나 UST-KRISS 스쿨 박사과정생) 


붙임3
정지선 책임연구원 프로필

1. 인적사항
 ○ 성 명 : 정지선
 ○ 소 속 : 한국표준과학연구원 화학바이오표준본부 바이오분석표준그룹
 ○ 직 위 : 책임연구원
 




2. 경력사항
 ○ 2012 – 현재, 한국표준과학연구원 책임연구원
 ○ 2014 – 현재, 한국과학기술연합대학원대학교 교수
 ○ 2010 – 2012, 한국표준과학연구원 박사후연구원
 
3. 전문 분야 정보
 ○ 임상 및 바이오시료 중 저분자 대사체 및 단백질 측정
 
4. 발표논문 및 특허
 ○ Analytical Chemistry  2022, 94, 28, 10127-10134: Development of certified reference material for amino acids in dried blood spots and accuracy assessment of disc sampling 외 논문 다수
 ○ "황이 함유된 유기화합물의 정량방법" 등 국내외 특허