디셀레나이드 약물전달체에 의한 산화⦁환원 균형 조절-암세포 내 항산화물질 글루타치온 빠르게 소비... 암세포 사멸 가속화

디셀레나이드 약물전달체에 의한 산화⦁환원 균형 조절-암세포 내 항산화물질 글루타치온 빠르게 소비... 암세포 사멸 가속화

 

등록일 2020.11.24.

 

 

디셀레나이드 약물전달체에 의한 산화⦁환원 균형 조절
암세포 내 항산화물질 글루타치온 빠르게 소비... 암세포 사멸 가속화

□ 체내 표적부위에서 약물을 방출하는 것에서 나아가 약물의 작용을 도와 시너지 효과를 낼 수 있는 약물전달체가 소개되었다.
○ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 강한창 교수(가톨릭대학교 약학대학) 연구팀이 세포 내 산화·환원에 반응하는 디셀레나이드 기반 약물전달체가 항암제의 작용을 도울 수 있음을 세포 및 동물 실험을 통해 확인했다고 밝혔다.
※디셀레나이드(diselenice) : 셀레늄(Se) 두 분자가 화학결합한 화합물로 산화 및 환원 조건 하에서 생분해되는 특성을 보임

□ 자극 감응성 약물전달체는 특정조건에서 스스로 반응하면서 안에 탑재된 약물을 방출한다. 온도, 산성도, 화학물질, 효소 등 세포의 다양한 물리화학적 자극이나 효소활동 등에 반응, 분해되거나 또는 크기가 변화는 원리다.
○ 디셀레나이드 결합이 포함된 화합물 역시 세포 내 화학물질인 글루타치온(항산화물질)과 활성산소(산화물질) 모두에 의해 분해될 수 있어 자극감응성 약물전달체의 좋은 구성성분이 될 수 있다.

○ 세포 내 활성산소와 글루타치온이 공존하는 만큼 이 둘을 모두 고려한 약물전달체 연구가 필요했다.

□ 연구팀은 활성산소보다 글루타치온이 디셀레나이드를 더 잘 분해하는 것을 알아내고 항산화물질 글루타치온이 활성산소보다 더 빠르게 소비되면서 산화스트레스가 가속화되는 것을 알아냈다.
○ 특히 암세포는 활성산소의 산화능과 글루타치온의 항산화능이 모두 정상세포에 비해 상대적으로 높다. 때문에 글루타치온에 의한 디셀레나이드 분해가 정상세포에 비해 더 빠르게 일어나면서 항산화능이 급격히 감소, 산화스트레스로 인해 암세포만 선택적으로 죽게 되는 원리를 알아냈다.

□ 실제 암세포에 디셀레나이드 약물전달체에 독소루비신(항암제 일종)을 탑재하여 처리하자 독소루비신 단독처리시 보다 암세포 사멸 능력이 2배 우수한 것으로 나타났다.
○ 나아가 대장암 생쥐모델을 통해서도 이를 확인했다. 고용량(5 mg/kg 2회 주사)의 독소루비신 만을 투여했을 때 보다 저용량의 독소루비신(10분의1 농도)을 디셀레나이드 약물 전달체에 탑재해 투여한 경우 종양크기의 감소가 1.9배 더 높게 나타났다.

□ 연구팀은 암 뿐 아니라 다른 질병 내의 산화능과 항산화능을 조절하여 시너지 약효를 기대, 디셀레나이드 약물전달체의 병용과 관련한 후속연구를 지속할 계획이다.
○ 과학기술정보통신부·한국연구재단 중견연구사업과 기초연구실후속 연구사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 소재 분야 국제학술지 ‘어드밴스드 펑셔널 머티리얼즈(Advanced Functional Materials)’에 11월 9일 게재되었다.

주요내용 설명

< 작성 : 가톨릭대학교 강한창 교수>

논문명
Disrupting Redox Balance with a Diselenide Drug Delivery System: Synergistic or Antagonistic?
저널명
Advanced Functional Materials
키워드
Cytosol-targeting(세포질 표적성), Diselenide(디셀레나이드), Drug delivery system(약물전달체), Redox balance(산화⦁환원 균형), Stimuli-responsive(자극 감응성)
DOI
https://doi.org/10.1002/adfm.202007275
저 자
강한창 교수(교신저자/가톨릭대학교), 최연수 박사(제1저자/가톨릭대학교)

1. 연구의 필요성
○ 세포의 생존과 사멸은 세포 내의 산화·환원 균형(Redox balance), 산화능 및 환원능에 의해 영향 받고, 이들 인자는 질병 상태와 종류에 따라 상이하다. 특히 암세포와 정상세포 내의 산화·환원 균형은 크게 다르지 않지만, 암세포 내의 산화능과 환원능은 정상세포보다 4~10배 높다고 알려져 있다.
○ 암세포에서 산화능을 증가시키거나 환원능을 감소시켜 세포 내 산화·환원 균형을 산화 쪽으로 크게 기울게 하여 생존 한계치를 넘기면 암세포를 사멸시킬 수 있다.
○ 온도, 산성도, 화학물질, 효소 등과 같은 자극에 반응하여 원하는 조건에서만 약물이 방출되는 자극 감응성 약물전달체 연구가 활발하다. 산화·환원 균형을 토대로 세포 내 산화 자극인 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)과 환원 자극인 글루타치온 모두에 의해 분해될 수 있는 디셀레나이드를 구성 성분으로 하는 자극 감응성 약물전달체도 주목받고 있다.
※디셀레나이드(diselenice) : 셀레늄(Se) 두 분자가 화학결합하여 Se-Se를 이룬 것으로 화합물 내에 Se-Se가 있으면 산화 및 환원 조건 하에서 이 결합이 생분해되어 화합물이 분해되는 특성을 보임
○ 그러나 활성산소종에 의한 디셀레나이드 분해는 세포 내 산화능의 감소를, 글루타치온에 의한 디셀레나이드 분해는 세포 내 환원능의 감소를 유발하기 때문에 각각 세포 생존 증가와 세포 사멸 증가의 상반된 결과를 야기한다.
○ 따라서 자극 감응성 약물방출에만 초점을 맞추던 기존 전략에서 약물 전달체에 의해 유발될 수 있는 세포 내 변화까지 고려할 필요가 있다. 디셀레나이드 약물전달체에 의한 산화·환원 균형 조절이 약물 효과에 긍정적으로 작용하는지 부정적으로 작용하는지 이해할 필요가 있다.

2. 연구내용
○ 세포 내 농도에 해당하는 활성산소종 또는 글루타치온에 디셀레나이드 나노 약물전달체를 노출시켜, 이 약물전달체가 활성산소종 보다 글루타치온에 의해 더 빨리 분해되는 결과를 시험관에서 확인하고 나아가 세포 수준에서 추가 검증하였다.
○ 디셀레나이드 분해 시, 세포 내 글루타치온 감소가 활성산소종 감소에 비해 크기 때문에 환원능 감소에 따른 산화능 증가를 나타나고, 결과적으로 산화·환원 균형은 산화 쪽으로 기울어지게 된다.
○ 이 때, 정상세포의 낮은 환원능과 산화능은 산화·환원 균형이 산화 쪽으로 조금 변화되도록 만들지만, 암세포의 높은 환원능과 산화능은 산화·환원 균형을 산화 쪽으로 크게 변화되도록 하여, 암세포만 선택적으로 사멸시킬 수 있음을 확인하였다.
○ 암세포에서 디셀레나이드 분해에 따른 세포 내 글루타치온의 감소와 항암제인 독소루비신에 의한 산화능 증가는 세포 내 산화·환원 균형을 산화 쪽으로 급격하게 변화되도록 만들어 독소루비신 단독 처리시 보다 암세포 사멸 능력이 약 2배 개선되는 효과를 보였다.
○ 고용량(5 mg/kg 2회 주사)의 독소루비신 만을 투여했을 때 보다 저용량의 독소루비신(10분의 1)을 디셀레나이드 약물전달체에 탑재해 투여한 경우 대장암 생쥐모델에서 암성장 억제 능력이 약 1.9배 더 높게 나타났다. 특히, 유의미한 독성도 관찰되지 않았다.

3. 연구성과/기대효과
○ 나노약물전달체 설계 시, 자극 감응성 약물방출 뿐 아니라 세포의 항상성, 생존, 사멸 등에 영향을 주는 인자들의 변화도 고려해야 한다는 사실을 확인하였다.
○ 디셀레나이드 나노약물전달체의 경우, 세포 내 산화·환원 균형의 변화가 전달하는 약물의 효과를 증가시키는지 반감시키는지 이해를 통해 다양한 항암제와 플랫폼으로 사용될 수 있는 디셀레나이드 나노약물전달체가 접목된 병용 용법을 통한 항암 효과의 시너지를 도출할 수 있다.
○ 염증, 대사질환 등 질병세포의 산화·환원 균형, 산화능, 환원능의 상이함을 이해함으로써, 산화·환원 균형을 산화 쪽으로 뿐만 아니라 환원 쪽으로 기울어지게 하여 세포를 빨리 죽게 하거나 생존율을 증진시킬 수 있는 실마리가 될 것으로 기대된다.

그림 설명

 

 

(그림) 암세포에서 디셀레나이드 나노약물전달체의 분해기전에 따른 산화⦁환원 균형 조절과 항암제 약효의 영향
활성산소종과 글루타치온 모두에 분해될 수 있는 디셀레나이드 나노약물전달체가 세포질 내에서 활성산소종 소비를 통해 분해될 때 산화⦁환원 균형이 환원 쪽으로 기울어져 항암제의 산화능을 감소시키고, 결과적으로 반감된 항암 효과를 보이지만, 글루타치온 소비를 통해 분해될 때 산화⦁환원 균형이 산화 쪽으로 기울어져 항암제의 산화능을 증가시키고, 결과적으로 항암 시너지 효과를 얻을 수 있다.
그림 및 그림설명 제공 : 가톨릭대학교 약학대학 강한창 부교수