선천성 T 세포의 아형 및 발달경로 규명-항원 만나기 전 기억세포로 분화... 새로운 면역세포 치료법 개발 실마리

선천성 T 세포의 아형 및 발달경로 규명-항원 만나기 전 기억세포로 분화... 새로운 면역세포 치료법 개발 실마리

 

등록일 2020.09.01.

 

 

선천성 T 세포의 아형 및 발달경로 규명
항원 만나기 전 기억세포로 분화...새로운 면역세포 치료법 개발 실마리

□ 이전에 겪었던 병원균을 기억하고, 재차 이 병원균에 노출시 빠르고 강하게 반응하도록 돕는 기억세포. 그런데 병원균을 만나지 않고도 기억세포를 미리 만드는 강력한 면역세포의 발생과정이 밝혀졌다.
○ 폐, 장, 피부 등 병원균과의 접촉이 빈번한 곳에서 생체방어를 담당하는 이 세포의 발달과정에 대한 이해는 면역저하로 인한 각종 감염질환이나 악성종양 등을 극복할 기초자료가 될 전망이다.

□ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 포항공과대학교 이유정, 김상욱 교수 및 대구경북과학기술원 김종경 교수 연구팀 주도로 한국과학기술연구원, 연세의료원이 공동으로 새로운 면역 T 세포의 발달과정을 규명했다고 밝혔다.

□ 최근 유행하는 코로나 바이러스를 포함한 각종 바이러스나 세균, 곰팡이 등의 병원균과 암세포를 제거하는 데 필수적 역할을 담당하는 면역 T 세포는 10여 종 이상의 다양한 아형(subtype)이 존재한다.

○ 최근 밝혀진‘선천성 T 세포’(innate T cell)는 병원균을 만나지 않은 발달단계부터 활성화된 형태로 만들어지며 전체 T 세포의 20-30%를 차지하나 그 생성과정이나 역할이 잘 알려지지 않았다.
□ 이에 연구팀은 사람과 생쥐에 공통으로 존재하는 세 가지 선천성 T 세포인‘자연살해 T 세포,‘감마델타 T 세포’,‘MAIT 세포’의 발달과정에 주목하였다.

□ 단일세포 유전체분석을 통해 서로 다른 발달체계와 기능을 가질 것이라 생각했던 이들 세포가 사실은 각각의 전구체로부터 동일한 발달 경로를 공유하며
○ 인터페론 감마, 인터류킨-4, 인터류킨-17 등 같은 사이토카인을 분비하는 기능성 아형들로 분화하는 것을 알아냈다.

□‘선천성 T 세포’의 아형 구성을 살펴보면 생쥐에는 자연살해 T세포가 많지만 사람에게는 MAIT 세포 또는 감마델타 T 세포가 많다.
○ 때문에 생쥐에서는 인터페론 감마를 분비하는 자연살해 T세포의 강력한 항암, 항바이러스 효능이 검증되었지만 자연살해 T 세포가 매우 적은 사람에게는 동일한 효과를 기대하기 어려웠다.

□ 이번 연구결과를 통해 사람에게 많은 MAIT 세포 또는 감마델타 T 세포가 생쥐의 자연살해 T세포에 기능적으로 상응하는 세포라는 것이 밝혀짐에 따라
○ 연구팀은 향후 사람에서 인터페론 감마를 분비하는 MAIT, 감마델타 T세포를 이용한 면역치료가 생쥐에서 처럼 항암, 항바이러스 효과를 낼 수 있을 것으로 기대하고 있다.

□ 과학기술정보통신부·한국연구재단 기본연구지원사업, 중견 연구지원사업,국가마우스표현형분석사업, 선도연구센터지원사업(자성기반라이프케어연구센터)의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 8월 31일 게재되었다.

주요내용 설명

<작성 : 포항공과대학교 이유정>

논문명
Single-cell RNA sequencing identifies shared differentiation paths of mouse thymic innate T cells
저널명
Nature Communications
키워드
innate T cells(선천성 T 세포), lineage differentiation(계통분화), natural killer T cell, γδ T cell, mucosal-associated invariant T cell, single-cell RNA sequencing(단일세포 RNA 시퀀싱), conditional KO mice(조건부 넉아웃 생쥐)
저 자
이유정, 김상욱 교수(교신저자/ 포항공과대학교), 김종경 교수(교신저자/ DGIST), 이민지, 한성규 박사 (제1저자/포항공과대학교), 이은민 연구원 (제1저자/DGIST)

1. 연구의 필요성
○ 선천성 T 세포는 자연살해 T 세포 (natural killer T cell), 감마 델타 T 세포 (γδ T cell), MAIT (mucosal-associated invariant T cell)을 지칭한다. 이들 세포는 각기 독립적으로 발견되어 연구되어 각기 별개의 다른 세포 집단으로 간주하였다.
○ 선천성 T 세포는 강력한 항암 및 항바이러스 효과가 있다는 것이 마우스 실험에서 입증되었다. 그러나 마우스에 다량으로 존재하는 자연살해 T 세포가 사람에는 거의 없고, 사람에서 다량으로 존재하는 MAIT 세포가 마우스에는 매우 드물어 마우스 실험 결과를 사람에 적용하는데 실패하였다.
○ 이번 연구에서는 마우스와 사람에 있는 선천성 T 세포의 발달과 분화의 특징을 단일 세포 수준에서 알아보고, 이를 통하여 이들 세포를 이용한 면역 치료법에 응용하고자 하였다.
2. 연구내용
○ 이번 연구에서는 마우스 흉선에서 발달하는 세 종류의 선천성 T 세포를 분리하여 동시에 단일 세포 수준의 전사체 및 T 세포 수용체의 다양성을 생물 정보학적 방법을 이용하여 분석하였다.
○ 분석 결과 각각의 선천성 T 세포군 내에 IFNγ, IL-4, IL-17 사이토카인을 분비하는 세 가지 기능적 아형이 있었다. 따라서 선천성 T 세포는 세 가지 세포군에 각기 세 가지 기능적 아형이 있으므로 총 아홉 종류의 기능적으로 다른 종류의 세포군이 존재한다는 것을 알 수 있었다.
○ 단일 세포 전사체 분석 결과 아홉 가지 아형의 세포는 각 세포의 사이토카인 분비 양상에 따라 구별되는 것을 볼 수 있었다. 예를 들어 IFNγ를 분비하는 자연살해 T (NKT) 세포는 IL-4를 분비하는 NKT 세포보다 IFNγ를 분비하는 감마델타 T 세포나 MAIT 세포와 더 유사하였다.
○ 마우스에서 규명된 세포들의 아형을 사람의 간 조직에서 발견된 세포들과 비교 분석을 통하여 사람과 마우스가 선천성 T 세포의 공통적 아형들을 가지고 있음을 밝혔다.
3. 연구성과/기대효과
○ 세가지 종류의 선천성 T 세포는 그동안 독립적으로 연구되어 서로 상이한 세포로 이해되었다. 이번 연구에서 이들 세 종류의 세포가 각각의 전구체로부터 IFNγ, IL-4, IL-17을 분비하는 기능적 아형들로 분화함을 보였고, 단세포 유전체 연구를 통하여 이들의 발달 경로 및 성질이 매우 유사함을 보였다.
○ IFNγ를 분비하는 자연살해 T세포는 그동안 연구에서 강력한 항암, 항 바이러스 면역력을 보이는 것이 알려져 있었으나 이 세포가 사람에서는 매우 드물어 같은 효과를 보지 못하였다.
○ 이번 연구에서 사람의 MAIT 또는 감마델타 T세포가 생쥐의 자연살해 T세포에 해당하는 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 따라서 향후 연구를 통하여 IFNγ를 분비하는 MAIT 또는 감마델타 T세포를 정교하게 제어하는 방법을 개발함으로서 바이러스 감염이나 악성 종양 치료에 응용할 수 있는 실마리를 찾을 수 있을 것으로 기대한다.

그림 설명

 

 

(그림) 사람과 생쥐의 선천성 T세포 분화 모식도
생쥐에는 자연살해 T세포(NKT)가 많고, 사람에는 MAIT와 감마델타 T 세포가 상대적으로 많다. 이들 세포는 완전히 다른 유형의 세포들이라고 생각되어져 왔으나 이번 연구에서 단일세포유전체분석을 통하여 이들이 각기 세 가지 사이토카인을 분비하는 아형들로 이루어져 있으며, 발달경로 및 성질이 매우 유사함을 보였다.
출처 : 포항공대, 이유정, 조교수

연구 이야기

<작성 : 포항공과대학교 이유정>
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

선천성 T 세포는 태아기와 어린 나이에 발달하여 폐, 간, 장 등 체내 장기 조직에 분포하는 세포군이다. 림프조직에 분포하는 다른 T 세포에 비해 수가 적고 연구하기 어려워 상대적으로 연구가 잘 이루어지지 않았다. 항원을 만나기 전 기억세포로 발달하는 독특한 특징을 이용한 면역세포 치료가 생쥐모델에서 효과를 보였다. 그러나 사람에서 그 결과가 직접적으로 적용되지 않았는데, 이러한 이유를 세포군의 다양한 기증적 아형이 있다는 가설로 설명하고자 하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

면역세포의 다양한 아형을 규명하기 위하여 세포면역학적 방법과 생물정보학 및 단세포 유전체 분석법 등이 필요하였다. 이를 위하여 포항공대 김상욱, DGIST 김종경 교수팀과 연구기획 단계에서부터 공동연구를 진행하여 이번 성과를 낼 수 있었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

다른 전공분야와 공동연구를 하다보면 서로 다른 생각을 가지고 분석하는 경우들이 있었다. 최대한 자주 만나 회의하고 생각을 공유하는 것이 이에 대한 최선의 해결책 이라고 생각한다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

자연살해 T 세포, 감마델타 T 세포, MAIT 는 각기 독립적으로 발견되고 연구된 세포군으로 최근 선천성 T 세포라는 그룹으로 개념이 정립되고 있다. 이번 연구는 이들 세포 내에 각기 유사한 기능적 아형이 있음을 보여 이 세포들의 발달과정이 유사함을 전사체 분석과 생체내 세포 분석을 통하여 밝힌 것이다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

자연살해 T 세포를 이용한 면역치료가 생쥐모델에서 상당한 성과를 보였으나 사람에서는 성공하지 못하였다. 이 세포가 사람에서 거의 없기 때문인데, 이번 연구를 통하여 사람에서 상대적으로 많은 감마델타 T 세포나 MAIT 세포를 이용한다면 비슷한 효과를 볼 수 있다는 근거를 제시하였다. 향후 이들의 기능적 아형을 특이적으로 활성화 방법을 찾을 수 있다면 바이러스 감염과 종양 치료에 응용할 수 있을 것으로 기대한다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

사람과 생쥐모델에서 감마델타 T 세포와 MAIT 세포의 선택적 활성화 방법을 찾고 이를 바이러스 감염과 종양 모델에서 면역 치료제로 개발하는 것이다.