외상후 스트레스 장애 극복을 위한 공포 기억 소거 원리 규명

외상후 스트레스 장애 극복을 위한 공포 기억 소거 원리 규명

작성일 2021-08-07 부서 기초연구진흥과

 

외상 후 스트레스 장애 극복을 위한

공포 기억 소거 원리, ‘시냅스’에서 찾다

- 서울대학교 강봉균 교수 연구팀, 뇌의 기억 저장소인 ‘기억저장 시냅스’세계 최초 발견 후 그 역할까지 증명 , 뉴런(Neuron)지 게재 -

□ 과학기술정보통신부(장관 임혜숙)는 강봉균 교수(서울대학교) 연구팀이 뇌에서 기억이 사라지는 원리를 신경세포 간의 연결점인 ‘시냅스’ 수준에서 규명하였음을 밝혔다. 

◦ 현재까지는 기억 형성에 중요한 역할*을 하는 시냅스 수준에서의 연구에 한계가 있었는데, 연구진이 개발한 시냅스를 종류별로 구분할 수 있는 기술을 활용하여 새롭게 공포학습과 공포 기억소거에 따른 시냅스의 크기 변화를 밝혀내는데 성공한 것이다.

* 새로운 경험이나 학습을 할 때 시냅스가 강화되고, 이 강화과정의 반복으로 기억이 형성

** dual-eGRASP : 연구진이 개발한 시냅스를 종류별로 표시할 수 있는 기술로, 서로 다른 신경 세포로부터 온 연결 시냅스를 청록색과 노란색으로 구분하여 표지 가능. 연구진은 2018년 이 기술을 개발하여 한 신경세포의 시냅스 구분을 통해 기억이 저장되는 ‘기억저장 시냅스’를 발견.

◦ 과학기술정보통신부 개인기초연구(리더연구(’12~’22)) 사업의 지원으로 수행된 본 연구의 성과는 신경 과학 분야 최상위 학술지인 국제학술지 뉴런(Neuron)에 8월 7일 0시(한국시간) 발표되었다.

‣논문명 : Synaptic correlates of associative fear memory in the lateral amygdala

‣저 자 : 제 1 저자 최동일 박사, 제 1 저자 김주영 석박사통합과정생, 제 1 저자 이훈원 석박사통합과정생, 제 1 저자 김지일 박사, 교신저자 강봉균 교수 순

□ 연구팀은 2018년 동 사업 지원을 통해 뇌의 ‘해마’에서 ‘기억저장 시냅스*’를 발견함으로써 기억이 신경세포의 시냅스에 저장될 것이라는 도널드 헵의 가설을 세계 최초로 실험으로 증명한 바 있는데,

* 기억이 형성될 때 활성화 되는 기억저장세포(Engram cell) 사이의 연결점 

◦ 본 연구에서는 더 나아가 공포를 관장하는 뇌의 ‘편도체’에서 공포기억의 생성/소거에 따라 기억저장 시냅스의 구조적 변화를 관찰해 ‘기억저장 시냅스’가 뇌에서 기억을 저장하는 중요한 단위이자 기억의 상태를 반영하는 ‘물리적 실체’임을 명확하게 증명하였다.

◦ 특히, 기억을 사라지게하는 과정에 문제가 생기면 외상 후 스트레스 장애(트라우마) 같은 정신질환으로 이어질 수 있는데, 적절한 기억 소거로 공포반응이 사라진다는 이번 연구 결과를 통해 외상 후 스트레스 장애 치료에도 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

< (그림 1) 공포기억의 상태에 따른 기억저장 시냅스의 구조변화> 

▶ 공포학습에 의해 기억저장 시냅스(Synapitc engram, E-E)의 크기가 증가하였으며, 공포기억의 

소멸로 크기가 감소하였다. 그리고 동일한 공포기억을 학습시키면 작아졌던 기억저장 시냅스의 크기가 

회복되었다. 이는 기억저장 시냅스가 기억의 상태를 반영함을 보여준다. (출처: 강봉균 교수 연구팀)

□ 연구책임자 강봉균 교수는 “기존에 시도했던 곳과 완전히 다른 뇌의 영역에서 시냅스를 분석하는 과정이 쉽지 않았지만, 연구원들의 협동과 노력으로 좋은 결과를 얻을 수 있었다.”며,

◦ “기억저장 시냅스가 뇌에서 기억을 저장하는 중요한 단위라는 것을 확인함을 통해 기억에 대한 연구뿐만 아니라 공포기억 소거를 통한 외상 후 스트레스 장애 치료 등 질병 치료에도 기여할 것으로 기대된다.” 고 밝혔다.

 

<참고자료> : 1. 연구결과 개요 2. 용어설명 3. 그림설명 

4. 연구이야기 5. 연구자 이력사항

 

 

연 구 결 과 개 요

<작성 : 서울대학교 강봉균 교수> 

논문명 Synaptic correlates of associative fear memory in the lateral amygdala

저널명  Neuron

키워드  편도체, 기억 소거, 기억 세포, 시냅스, Dual-eGRASP

저 자 강봉균 교수 (교신저자/서울대학교), 최동일 (공동 제1저자, 서울대학교), 김주영 (공동 제1저자, 서울대학교), 이훈원 (공동 제1저자, 서울대학교), 김지일 (공동 제1저자, 서울대학교), 성용민 (공동저자, 서울대학교), 최자은 (공동저자, 서울대학교), 자야쿠마르 벤켓 (S. Jayakumar Venkat) (공동저자, 서울대학교), 박포정 (공동저자, 서울대학교), 정현수 (공동저자, 서울대학교)

 

1. 연구배경 

○ 청각 공포연합 학습에는 청각 피질과 편도체가 중요한 역할을 한다. 기억이 형성될 때 활성화된 신경세포는 기억저장세포(Engram cell)가 되어 기억의 회상에 중요한 역할을 한다. 신경 세포 사이의 연결 부위는‘시냅스’라 정의되며, 우리 뇌의 기능적 단위이다. 이전 연구에서 기억저장 세포 사이의 연결 시냅스를 선택적으로 표지할 수 있는 Dual-eGRASP 기술을 개발하였다.

 

2. 연구내용 

○ 수없이 많은 뉴런 사이의 시냅스 중, 공포기억을 저장한 기억저장 시냅스(Synaptic engram)를 Dual-eGRASP 기술을 이용하여 선택적으로 표지하였다. 공포기억의 형성과, 소멸 그리고 재학습 과정에서 기억저장 시냅스가 어떠한 구조적 변화를 보이는지를 추적하였다.

○ 공포학습으로 기억저장 시냅스의 크기가 증가하였다. 그리고 공포기억 소거로 기억 저장 시냅스의 크기가 감소하였다. 기억 소거된 개체에 동일한 조건으로 공포를 학습시켰을 때, 기억 소거로 인해 작아졌던 기억 저장 시냅스의 크기가 다시 회복되었다.

 

3. 기대효과

○ 기억 형성과 소멸에 따라 기억저장 시냅스가 강화 및 약화된다는 사실을 통해 기억저장 시냅스가 기억의 상태를 반영한다는 것과 기억의 물리적 실체임을 증명하였다. 기억 소멸 시에 기억저장 시냅스가 약화되는 결과는 기억 소거 원리에 대한 가설 중 하나인 탈학습 가설(unlearning hypothesis)을 지지한다.

용 어 설 명

 

1. 뉴런 (Neuron) 誌

○ 셀(Cell) 자매지이자, 신경과학 분야 최상위 학술지 중 하나로서 학술지표 평가기관인 Thomson JCR 기준 영향지수 (impact factor 17.173)를 가지고 있다.

 

2. 편도체 (Amygdala)

○ 대뇌변연계에 존재하는 아몬드 모양의 뇌 영역으로, 감정을 조절하고, 공포 및 불안에 대한 학습 및 기억에 중요한 역할을 한다

 

3. 기억저장세포 (Engram)

○ 기억을 저장한다고 알려진 신경세포로, 엔그램 세포라고도 한다.

 

4. 시냅스 (Synapse)

○ 두 신경세포 사이의 신호를 전달하는 연결지점이다. 뇌는 신경세포들 사이의 연결, 즉 네트워크로 구성되어 있기 때문에 신경세포 자체보다는 그들 사이의 연결인 시냅스 수준에서 연구하는 것이 중요하다.

 

5. Dual-eGRASP

○ 본 연구팀이 개발한 dual-eGRASP는 서로 다른 신경 세포로부터 온 연결 시냅스를 청록색과 노란색으로 구분하여 표지할 수 있는 기술이다. 이 기술을 이용하여 기억저장 세포와 기억저장에 관여하지 않는 세포 사이의 연결을 4가지 조합으로 구분할 수 있다. 기억저장 세포 사이의 연결 시냅스를 기억저장 시냅스(Synaptic engram)으로 정의하여, 기억의 상태에 따른 기억저장 시냅스의 구조적 변화를 추적 할 수 있다. 

 

6. 청각 공포기억 학습 (Auditory fear conditioning)

○ 대표적인 연합 학습기법으로, 특정 소리를 일정 시간동안 들려준 후 소리 종료 마지막 수 초 간 약한 전기충격을 함께 가해준다. 이를 통해 특정 소리에 대한 공포기억이 형성되어, 전기충격 없이 학습에 사용된 소리만 들려주어도 공포로 인하여 쥐의 행동이 얼어붙는 (Freezing) 반응이 나타난다.

 

7. 공포기억 소거 (Fear extinction) 

○ 청각 공포기억이 형성된 쥐에서, 전기충격 없이 학습에 사용한 소리를 반복적으로 들려주게 되면, 공포기억 소거로 더는 소리로 인한 공포반응이 나타나지 않는다. 

그림 설명

 

 

(그림1) 청각피질과 편도체 사이의 기억저장 시냅스 표지 

Dual-eGRASP 기술을 이용하여, 청각피질(AC)과 외측 편도체(LA)의 기억저장세포 (Engram)와 비기억저장세포(Non-engram) 사이 연결 시냅스를 4가지 조합으로 표지할 수 있다. 그중 기억저장 세포 사이의 연결 시냅스를 ‘기억저장 시냅스 (Synaptic engram)' 라고 정의하였다.

 

그림 및 그림설명 제공 : 서울대학교 강봉균 교수

 

 

 

 

(그림2) 수상돌기 가시 크기를 이용한 시냅스 구조적 변화 관찰 

네 가지 종류의 시냅스의 수상돌기 가시(Dendrite spine) 크기를 분석하여, 공포 기억의 학습, 소멸 그리고 재학습에 의한 구조적 변화를 관찰하였다. 

 

그림 및 그림설명 제공 : 서울대학교 강봉균 교수

 

 

 

(그림3) 공포기억의 상태에 따른 기억저장 시냅스 구조 변화 관찰

공포학습에 의해서 기억저장 시냅스(Synaptic engram, E-E)의 크기가 증가 하였으며, 공포기억의 소멸로 크기가 감소하였다. 그리고 동일한 공포기억을 다시 학습시키면, 작아졌던 기억저장 시냅스의 크기가 회복되었다. 이는 기억저장 시냅스가 기억의 상태를 반영하는 것을 밝혀낸 것이다.

 

그림 및 그림설명 제공 : 서울대학교 강봉균 교수

연구 이야기

<작성 : 서울대학교 강봉균 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은? 

이전 연구에서 dual-eGRASP 기술을 개발하였고, 이를 뇌의 해마 영역에 적용하여 기억저장 메커니즘을 밝혀내었다. 

 

본 연구에서는 공포를 관장하는 뇌의 편도체에 해당 기술을 하여 기억저장 시냅스를 표지한 후, 공포기억의 상태에 따라 어떻게 기억저장 시냅스가 변화하는지 . 

 

 

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

Dual-eGRASP 단백질을 청각 피질과 외측 편도체에 발현시켜, 청각공포기억 저장하고 있는 기억저장 세포와 시냅스를 표지할 수 있다. 

공포기억의 형성 이후, 기억의 상태 변화를 일으켰을 때기억 저장 시냅스 어떻 변하는지 확인할 수 있었다. 

 

기억 상태 변화를 위하여 기억 소거와 기억 재학습이라는 두 가지 행동실험 패러다임을 중점적으로 사용하였다. 기억 소거 방법에서는, 청각 공포기억이 있는 대상에 반복적으로 조건 자극을 노출 시킨다. 이때 대상은 점진적으로 자극에 대한 공포 반응이 없어진다.

 

반면 기억 재학습은 기억이 소거된 대상에 처음 공포기억을 학습시킬 때와 완전히 동일한 조건으로 다시 공포학습을 시켜주는 방법이다. 재학습에 따라 대상은 다시 소리 자극에 대해 공포 반응이 높아진 상태가 된다. 

 

이렇게 다른 기억 상태를 가진 대상에서 dual-eGRASP를 통해 표지된 기억저장 시냅스를 분석하였다. 결과적으로 공포학습을 통해 기억 상태가 높아진 대상에서는 기억저장 시냅스가 선택적으로 강화되어 있었다. 반면 기억 소거로 인해 공포 반응이 사라진 대상에서는 기억저장 시냅스가 감소 된 것을 확인할 수 있었다. 

 

흥미롭게도 동일 한 공포기억의 재학습이 일어났을 때 기억 소거로 인해 감소된 기억저장 시냅스가 다시 강화되는 것까지 확인할 수 있었다. 이를 통해서 우리의 기억이 저장되어있는 “기억저장 시냅스(Synaptic Engram)” 가 기억의 상태를 반영하는 “물리적 실체”임을 증명하였다.

 

 

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

기존에 시도했던 곳과 완전히 다른 뇌의 영역에서 dual-eGRASP를 적용한 것이었기에, 발현 및 분석 조건을 잡는것이 쉽지 않았고, 이를 위해서 많은 시간과 노력이 필요했다. 또한 시냅스를 3차원으로 분석하기 위해서는 연구원들이 프로그램을 이용하여 수상돌기와 수상돌기 가지를 재구축하는 과정이 필수적이다. 엄청난 양의 데이터를 분석한다는 점이 물론 쉽지 않았지만, 연구원들의 협동과 노력으로 좋은 결과를 얻을 수 있었다.

 

 

□ 이번 성과, 무엇이 다른가? 

시냅스의 입력을 구분할 수 있는 새로운 표지 기술(dual-eGRASP)을 통해 기억저장 시냅스를 대상으로 한 연구를 진행할 수 있었다. 기억이 소거되거나 재학습되면서 일어나는 기억 상태의 변화에 따라 기억저장 시냅스가 특이적으로 이를 반영하기 위해 변한다는 것을 통해 기억저장 시냅스가 뇌에서 기억을 저장하는 중요 단위라는 것을 알아낼 수 있었다.

 

 

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은? 

기억저장 시냅스가 기억 상태에 따라 물리적인 변화를 보임을 알 수 있었다. 다음 단계는 이러한 기억저장 시냅스를 인위적으로 변화시켰을 때 기억을 선택적으로 조절할 수 있는지, 혹은 기억의 

 

연구자 이력사항 

 

 

 

강봉균 교수(교신저자)

 

1. 인적사항

○ 소 속 : 서울대학교 생명과학부 교수

 

 

 

 

 

 

2. 경력사항 

○ 2012 ~ 현재 : 국가과학자(과학기술정통부)

○ 2004 ~ 현재 : 서울대학교 생명과학부 교수

○ 2021 : 삼성호암상 과학상 / 호암재단

○ 2018 : 대한민국최고과학기술인상/ 대한민국, 한국과학기술단체총연합회

○ 2016 : 한국뇌신경과학회 회장

○ 2016 : 대한민국학술원상/ 대한민국학술원

○ 2015 : 미래창조과학부장관 표창장/ 미래창조과학부

○ 2012 : 경암학술상 / 경암교육문화재단

○ 2010 : 한국과학기술한림원 정회원

○ 2018 ~ 2020 : 세계뇌연구기구(IBRO)아시아태평양지역위원회(APRC)위원장

○ 2008 ~ 현재 : Molecular Brain 편집위원장(BioMed Central Ltd, 영국)

 

3. 전문분야 정보

○ 전문분야 : 신경생물학(학습과 기억, 신경정신질환의 분자세포기전)

 

4. 연구지원 정보

○ 2012 ~ 현재 : 과학기술정보통신부 기초연구지원사업(국가과학자)

 

 

 

<최동일, 공동 제1저자>

 

1. 인적사항

○ 소 속 : 서울대학교 자연과학대학 

 

 

 

 

2. 경력사항

○ 2020 ~ 현재 : 서울대학교 박사 후 연구원 

 

3. 전문분야 정보

○ 신경생물학 (뉴런 및 시냅스 단위의 기억저장 세포 연구)

 

 

김주영 연구원(제1저자)

 

1. 인적사항

○ 소 속 : 서울대학교 생명과학부

 

 

 

 

 

2. 전문분야 정보

○ 신경생물학 (학습과 기억)

 

 

<이훈원, 공동 제1저자>

 

1. 인적사항

○ 소 속 : 서울대학교 자연과학대학 

 

 

 

2. 전문분야 정보

○ 신경생물학(뉴런 및 시냅스 단위의 기억저장 세포 연구)

 

 

<김지일, 공동 제1저자>

 

1. 인적사항

○ 소 속 : 서울대학교 자연과학대학 

 

 

 

 

 

2. 경력사항

○ 2020 ~ 현재 : Stanford University 박사 후 연구원 

○ 2019 ~ 2020 : 서울대학교 박사 후 연구원

 

3. 전문분야 정보

○ 신경생물학(뉴런 및 시냅스 단위의 기억저장 세포 연구)