원격 온도 조절로 암세포 치료 가능한 온도감응 광감작제 개발- 광역학 항암치료법과 온열항암치료법의 시너지 효과로 암 치료 효과 개선 기대

원격 온도 조절로 암세포 치료 가능한 온도감응 광감작제 개발- 광역학 항암치료법과 온열항암치료법의 시너지 효과로 암 치료 효과 개선 기대

 

등록일 2016-11-22

 

 

 

원격 온도 조절로 암세포 치료 가능한 온도감응 광감작제 개발
- 광역학 항암치료법과 온열항암치료법의 시너지 효과로 암 치료 효과 개선 기대 -

 
□ 미래창조과학부(장관 최양희)는 광역학 항암치료법에 쓰이는 치료제의 효과를 증대시키기 위해 온열치료법 온도 조건에 반응하는 온도감응 광역학 치료제*를 개발하고 작동 원리를 규명하였다고 밝혔다.
  * 광역학 치료제: 광감작제(특정 파장의 빛을 받으면 활성산소를 발생시켜 항암효과를 보이는 화학물질)를 환자에 투여 후, 내시경으로 암 조직에 특정 파장의 빛을 쏘아 암세포만 사멸시키는 치료제

 ㅇ 기존의 광역학 치료제*는 태양광에도 반응하여 활성화가 되므로, 치료 시 환자는 한 달 정도 빛이 차단된 암실에서 생활해야 하는 불편함이 따랐다. 정상 조직에 잔존한 광감작제가 직사광선에 의해 활성이 되면, 붓기와 통증이 발생하고 피부와 눈에 손상을 일으키기 때문이다.
 
□ 나건 교수(가톨릭대학교) 연구팀과 김동현(미국 노스웨스턴의과대학교)은 미래창조과학부 기초연구사업(집단연구) 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구는 화학 분야의 국제 저널인 미국 화학회지(Journal of The American Chemical Society)에 8월 18일자에 온라인으로 게재되었다.

 ㅇ 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   - 논문명 : Intermolecular Structural Change for Thermoswitchable Polymeric Photosensitizer
   - 저자 정보 : 나건 교수 (교신저자, 가톨릭대 생명공학과), Dong-Hyun Kim 교수 (교신저자, 미국 노스웨스턴 의과대학 방사선과), 박우람 박사 (제1저자, 노스웨스턴 의과대학 방사선과), Byeongdu Lee (교신저자, 미국 아르곤 국립 연구소)

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성
  ○ 광감작제는 특정 파장의 빛을 받으면 활성산소를 발생시켜 항암효과를 보이는 화학물질이다. 광역학치료는 이같은 광감작제를 정맥주사로 환자 몸에 투여한 뒤, 내시경으로 암 조직에 특정 파장의 빛을 쏘아 암세포만 사멸시키는 치료법이다.
  ○ 기존 수술이나 방사선 치료, 항암제 복용 등에 따른 부작용이나 후유증이 적은 암 치료법으로 알려져 있으며, 특히 피부암, 자궁경부암, 췌장암 등의 다양한 고형암 치료에서 그 효과가 입증되고 있다.
  ○ 그러나 광감작제는 태양광에도 반응하여 활성화가 되므로, 광역학 치료 시 환자는 한 달 정도 빛이 차단된 암실에서 생활해야 하는 불편함이 따랐다. 암 조직이 아닌 정상 조직에 잔존한 광감작제가 직사광선에 의해 활성이 되면, 붓기와 통증이 발생하고 피부와 눈에 손상을 일으키는 등의 부작용이 발생하기 때문이다.

2. 연구 내용
  ○ 이에 연구진은 태양광 등의 부작용으로 환자에게 따르는 불편함을 개선하고 항암 치료 효과를 증대시키기 위해 ‘온도감응 스마트 광감작제’를 개발하였다.
  ○ 온열항암치료법은 열에 약한 암세포의 성질을 이용해 약 45도의 온도로 암세포를 파괴하는 치료법이다. 치료는 암 근처의 피부에 온열 자극기를 접촉하는 방법으로 이루어진다. 연구진은 온열항암치료 시 암세포 부분만의 온도가 상승하는 것에 착안하여 해당 광감작제를 개발하였다.
  ○ 연구진은 생체적합성이 뛰어나고 온도 감응이 가능하여 의약품 원료로 사용되는 고분자 다당류 물질인 하이드록실프로필 셀루로오스를 기존의 단분자로 이루어진 광감작제와 접합하였다. 이렇게 개발된 온도감응성 스마트 광감작제는 체내 정상 온도인 37℃에서는 빛을 받아도 활성화되지 않았으나, 온열항암치료 시 온도인 45℃에서는 활성화가 되어 항암 치료 효과를 나타내었다.
  ○ 기존의 광감작제는 태양광에 노출되면 암조직 뿐만 아니라 정상조직에서도 활성이 되어 부작용이 발생하였다. 그러나 이번에 개발된 온도감응 스마트 광감작제는 태양광에 노출이 되어도 적정 온도 조건(45도)에 부합하지 않으면 활성이 되지 않아 부작용 발생 염려가 적다. 즉 적정 온도 조건을 온열항암치료를 통해 갖추도록 하는 것인데, 이로 인해 두 가지 치료 요법이 병행 가능하게 되는 것이다.
  ○ 때문에 광역학 항암치료와 온열항암치료를 동시에 시행하면 시너지 효과를 내어 항암 치료 효과를 크게 증대시킬 수 있다. 이는 국소 부위만 선택적으로 치료하는 온열항암치료의 특징으로 다른 정상조직에 남아있는 광감작제의 부작용을 발생시키지 않는다.
  ○ 뿐만 아니라 태양광을 피해서 한 달여 동안 실내에서 생활해야 하는 환자의 불편함도 덜어줄 수가 있다. 특히 시험관 내 췌장암 세포 모델에서 크게 증대된 항암 효과를 확인할 수 있었다.
  ○ 이처럼 온도에 따른 광활성의 변화를 분석 결과, 이는 고분자에 결합된 단분자 광감작제의 분자 구조 간의 상호작용에 기인한 것임을 알 수 있었다. 낮은 온도에서 응집되었던 광감작제가 적정 온도(45도)가 되면, 단분자 형태로 변화되면서 광활성이 증가하게 되는 것이다.

3. 연구 성과
  ○ 외부에서 손쉽게 조절 가능한 암 조직의 환경 요인 중 하나인 온도를 통해 광활성을 조절할 수 있는 항암 치료제 개발은, 기존의 광역학 항암치료법에 온열 항암 치료법 접목이 가능한 것을 보여준다.
  ○ 특히 다양한 물리·화학적 분석 방법을 통해 온도를 통한 광활성 조절이 가능함을 분자수준에서 증명하였으며, 이는 신규 광감작제를 개발하는데 활용할 수 있는 기초과학 연구자료로서 의의를 갖는다.

□ 나건 교수는“이번 성과는 기존의 광역학 항암치료에 새로운 광감작제로 쓰일 수 있는 것뿐만 아니라, 바이오 온도 센서 개발에도 적용할 수 있는 기반기술로서 의미가 있다”며 “다양한 과학기술의 교류를 통한 한·미 국가 간 다학제적 공동연구 성공사례로서도 큰 의의를 갖는다.”라고 본 연구의 중요성과 의의를 밝혔다.

<참고자료> : 1. 연구결과 개요
             2. 연구이야기
             3. 용어설명
             4. 그림설명

연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
  ㅇ 광역학치료는 빛에 화학적 반응을 일으키는 광감작제를 암부위에 주입하여 빛으로 종양만 특이적으로 괴사시키는 치료법이다. 광역학치료는 피부암, 두경부암, 자궁경부암, 대장암, 식도암, 췌장암 등 다양한 고형암 치료에서 그 효과가 입증되고 있고 항암치료의 부작용을 최소화 시킬 수 있어 차세대 항암 치료법으로 주목받고 있다. 하지만 기존 광역학 치료법은 광감작제가 태양광에도 반응하기 때문에 시술 후 몇 주간 태양광을 보지 말아야하는 불편함이 있었다.

 2. 연구내용
  ㅇ 연구팀은 광역학치료시 환자의 불편함을 최소화 시키고 치료효과는 개선시키기 위해 온도에 감응하는 생체적합성 다당류 고분자를 활용하여 외부온도에 통해 원격으로 광활성을 조절할 수 있는 신규 스마트 광감작제를 개발하였다.
  ㅇ 개발된 온도감응성 스마트 광감작제는 체내 정상 온도(37℃)에서는 빛을 받아도 활성화 되지 않았지만, 온열항암치료시 사용되는 45℃의 온도조건에서는 활성화 되어 항암효과를 보였다.
  ㅇ 다양한 물리·화학적 분석법 특히 입자가속기를 통한 소각 x-선 산란 측정법과 분광광도계를 활용하여 온도에 따른 광활성의 변화는 광감작제 분자 구조 간의 상호작용의 변화에 기인한 것이라는 것을 증명하였다.
  ㅇ 시험관내 췌장암 세포 모델에서 스마트 광감작제는 온열치료와 함께 사용했을 때 크게 증대된 항암효과를 보였다. 이는 광역학치료가 온열치료와 함께 사용되어 항암 치료효과를 향상시킬 수 있다는 가능성을 보여주는 연구결과이다.

3. 기대효과
  기존 광감작제의 부작용을 최소화하고 온열치료와 병용하여 치료효과를 개선 : 신규 스마트 광감작제 및 바이오 온도 센서 개발의 원천기술로 사용 가능
  ㅇ 이번 연구 성과는 한·미 공동 연구진의 고분자 합성기술, 가속기를 통한 엑스선 분광법, 광역학 항암치료법과 같은 다양한 과학기술을 교류하여 결과를 도출하였으며, 국가 간 다학제적 연구의 성공적 사례로서 다양한 기초 및 공학연구에 활용 가능한 기초 기반 기술이다.
  ㅇ 본 연구를 통하여 광역학 항암 치료법과 온열 항암 치료를 동시에 적용하였을 때 암세포를 파괴하는데 효과적이라는 것을 확인 할 수 있었다. 이는 기존에 고주파, 적외선, 온습포를 통한 온열 항암 치료 요법과 함께 사용되어 향상된 항암치료 효과를 낼 수 있을 것이라 기대한다.
  ㅇ 본 연구 성과를 통해 신규 스마트 광감작제 및 바이오 온도 센서 개발의 응용할 수 있는 기반 기술로써 다양한 바이오 진단 및 치료 응용기술에 활용 될 수 있을 것으로 보인다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

본 연구실은 빛을 이용한 항암치료법인 광역학 치료에 큰 관심을 가지고 지난 십년간 지속적인 연구를 수행하였다. 기존 광감작제의 경우 태양광에 민감하게 반응하므로 시술 후 몇 주간 태양광을 보지 말아야 하는 단점이 있다. 따라서 특정 조건에서만 빛에 반응하는 광감작제를 개발하기 위해 기존에 약물전달시스템에서 많이 사용되어진 자극 민감성 물질에 관심을 갖게 되었다. 그런 와중에 생체적합성이 뛰어나고 온도에 민감하게 반응하는 하이드록시 프로필셀룰로오스라는 다당류 고분자 물질에 관심을 갖게 되었다. 하이드록시 프로필셀룰로오스는 미국 식약청 허가를 받은 물질이며, 현재 안약에도 많이 쓰이는 물질이다. 광감작제와 온도감응성 고분자 물질을 접목하여 부작용은 최소화시키고 온열 항암치료와 동시 항암치료요법에 사용할 수 있는 신규 광역학 치료제를 개발하기 위해 본 연구를 시작하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

가톨릭대학교 나건 교수 연구팀은 고분자 광역학 치료제 개발에 지난 십년동안 국제적으로 뛰어난 연구 성과를 보여준 연구팀으로써 스마트 광감작제 합성을 하고 검증하는데 큰 기여를 하였다. 본 연구에서 사용된 온도 감응성 고분자는 노스웨스턴 의대 Dong-Hyun Kim 교수 연구팀에서 기존에 약물전달에 많이 사용되었고 생체적합성이 뛰어난 하이드록시 프로필셀룰로오스를 추천하여 사용하게 되었다. 이미 스마트 광감작제 합성과 췌장암세포에서 치료효과는 검증되었으나, 왜 온도에 따라 광활성이 변하는지 확실한 증거를 갖지 못했을 때, 미국 아르곤 국립 연구소의 Byeongdu Lee 박사의 도움으로 가속기를 활용한 소각 x-ray 산란 측정법을 활용하여 온도에 따른 스마트 광감작제의 구조변화를 증명 할 수 있었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

연구를 처음 시작했을 때 예상과 다른 결과를 얻고 가설이 잘못되었다는 생각에 좌절하기도 하였으나, 왜 그런 결과가 나왔을까 하고 궁금함을 해결하는 과정에서 결과가 물리·화학적으로 증명될 수 있으며 틀리지 않았음을 확인할 수 있었다. 예상과 다른 결과가 나왔을 때 그 결과를 무시하지 않고 꼼꼼히 되짚어 검증하는 과정이 결국 좋은 연구로 발전될 수 있다는 것을 배울 수 있는 좋은 사례이다. 특히 가톨릭대학교 생명공학과 나건 교수, 미국 노스웨스턴 대학교 방사선과 Dong-Hyun Kim 교수, 미국 아르곤 국립 연구소, 어스밴스트 포톤 리소스의 Byeongdu Lee 박사와 같은 다른 분야의 과학자들과 의논하고 실험을 진행하는 과정에서 직면한 문제점을 해결하고 더 좋은 연구로 발전시킬 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존 광감작제의 경우 태양광에 민감하게 반응하므로 시술 후 몇 주간 태양광을 보지 말아야 하는 단점이 있다, 본 연구에서 개발된 기술은 특정 온도 조건에서만 광활성이 일어나므로 부작용은 최소화시키고 온열 항암 치료와 동시 항암 치료요법으로 활용할 수 있다는 장점이 있다. 또한 본 연구는 한·미 공동 연구진의 고분자 합성기술, 가속기를 통한 엑스선 분광법, 광역학 항암치료법과 같은 다양한 과학기술을 교류하여 결과를 도출하였으며, 국가 간 다학제적 연구의 성공적 사례로서 다양한 기초 및 공학연구에 활용 가능한 기초 기반 기술이다. 기초 및 응용 화학분야 최상위 저널이며 노벨 화학상을 가장 많이 배출한 미국 화학회誌 (Journal of The American Chemical Society, IF 13.038)에 출판하여 그 과학적 가치를 인정받았다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

본 기술을 스마트 광감작제의 기반기술로써, 현재는 생쥐를 이용한 전 임상 실험까지 진행되었으나, 심도 있는 동물 실험을 통하여 실제 임상에서 사용할 수 있는 신규 광감작제를 개발하여 지금 이 시간에도 질병으로 고통 받고 있을 환자들을 돕고 싶다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

이번 논문은 한국과 미국연구진의 공동연구를 통해 진행되었으며 생명공학, 의학, 물리학 전문가가 한 팀으로 연구를 진행하였다. 국가와 분야를 뛰어넘어 연구를 수행하여 좋은 성과를 얻을 수 있었고 과학적으로도 큰 가치를 있다고 생각된다. 앞으로도 한국의 과학자들의 국경을 초월하여 다양한 분야의 사람들이 소통하고 기술을 융합하여 좋은 연구를 할 수 있게 되기를 기원하는 바이다.

용 어 설 명

1. 미국 화학회誌 (Journal of The American Chemical Society)
  ○ 화학 분야 최상위 국제학술지 (영향력 지수, IF: 13.038), 노벨화학상 수상논문이 가장 많이 발표됨.

2. 광역학치료 (光學治療, Photodynamic Therapy, PDT)
  ○ 광감작제(光感作劑, photosensitizer)가 빛(light)과 산소(oxygen)에 의해 화학적 반응을 일으킴으로써 일항 산소(singlet oxygen)와 이에 의해 유발되는 자유라디칼(free radical)이 환자에게 아무런 고통 없이 암세포만 선택적으로 파괴하는 차세대 치료법.

3. 고분자 다당류 (多糖類, polysaccharide)
  ○ 2개 이상의 단당류가 글리코시드결합을 통해 하나의 분자를 이룬 당류를 통틀어 일컫는 말로 분자량은 수천에서 수백만으로 다양하며, 녹말이나 글리코겐과 같은 저장성 다당류와 셀룰로스나 키틴과 같은 구조성 다당류 등이 여기에 포함된다. 고등동물에서 다당류는 대부분 결합조직에 속한다.

3. 소각 X-선 산란 측정법 (Small Angle X-ray Scattering; SAXS)
  ○ 가속기를 통해 발생된 X-선을 샘플에 주사한후, 소각으로 산란되어 나오는 X선을 분석하여 샘플의 형태학적 구조를 밝히는 구조 분석법.

4. 광감작제(光感作劑, photosensitizer)
  ○ 특수 파장의 레이저 등에 반응하여 활성산소를 생성할 수 있는 화학물질로 다양한 암치료를 위한 광역학치료에 쓰인다.
  ○ 광선에 노출되면 활성산소를 생성하여 세포나 세포막을 이루는 생체분자를 손상시킬 수 있으며, 이를 통해 암세포 사멸을 유도한다.

5. 활성산소(活性酸素, reactive oxygen species, ROS)
  ○ 산소원자를 포함하는 화학적으로 반응성이 아주 높은 분자로 산화력이 강하여 생체조직내 세포막, DNA, 그 외의 모든 세포 구조를 손상시키고 손상의 범위에 따라 세포가 기능을 잃거나 사멸된다.

6. 온열항암치료 (溫熱抗癌治療)
  ○ 열에 약한 암세포의 성질을 이용해 약 45 °C의 온도로 암세포를 파괴하는 치료법. 온습포, 적외선, 고주파를 통한 온열치료가 사용되어지고 있음.

그 림 설 명
     

(그림 1) 광역학 치료의 원리와 부작용: 광역학치료는 빛(光)에 화학적 반응을 일으키는 광감작제를 암부위에 주입하여 빛으로 종양만 특이적으로 괴사시키는 치료법이다. 하지만 기존의 광감작제는 태양광에도 반응하여 부작용을 일으키므로 시술 후 몇 주간 태양광을 보지 말아야하는 불편함이 있었다.

(그림 2) 온도감응성 스마트 광역학 치료제 개발과 치료원리: 스마트 광감작제는 생체적합성이 뛰어나고 온도감응성을 갖는 고분자 다당류 물질과 기존의 단분자 광감작제를 화학적으로 접합하여 개발하였다. 개발된 스마트 광역학 치료제는 기존의 단분자 광감작제와 달리 온열치료와 동시에 처리하였을 때만 활성화 되므로 태양광 부작용 없이 보다 효과적으로 암치료를 가능하게 한다.

(그림 3) 한·미 공동연구를 통한 스마트 광감작제의 원리규명: 본 연구는 가톨릭대학교 나건 교수 연구팀, 미국 노스웨스턴 의과대학 Dong-Hyun Kim 교수 연구팀, 미국 아르곤 국립 연구소 Byeongdu Lee 박사 연구팀의 국제 공동연구를 통해 진행되었으며 입자가속기를 통한 X-ray 분석법을 이용하여 개발된 스마트 광감작제의 온도에 따른 광활성 변화의 원리를 규명하였다. 본 연구는 한·미 과학자들의 성공적인 공동연구사례로 큰 의의가 있으며 연구결과는 화학 및 의생명과학 기초과학 기술의 발전에 큰 도움을 줄 것이라고 예상되어진다.

(그림 4) 온도에 따른 광활성 변화의 원리: 정상 체내 온도 (37℃)에서는 광활성이 없어 부작용을 최소화시키지만, 가열 후 특정 온도 이상 (온열항암치료 온도, ~45℃)에서는 광활성을 보인다. 이는 고분자에 결합된 단분자 광감작제의 분자적 상호작용에 기인한다고 본 연구진이 세계 최초로 규명하였다. 광감작제는 소수성상호작용이 강해 응집되어있을 때 광활성이 저해되고 단분자 형태가 되었을 때 광활성이 증가한다. 온도감응성 고분자는 낮은 온도에서는 물 분자와 잘 결합하고 있지만 특정 온도이상에서는 물 분자와 분리되는 탈수현상을 겪게 되는데, 이로 인해 소수성 나노 섬유 구조를 형성하게 된다. 이와 같은 고분자 의 구조적 재정렬로 인해 낮은 온도에서 응집되었던 광감작제가 단분자 형태로 변화되면서 그 광활성이 증가되게 되는 원리이다. 따라서 본 연구에서 개발된 스마트 광감작제는 태양광에 의한 부작용은 최소화 시키고 온열 항암치료와 함께 사용하여 항암 치료 효과를 극대화할 수 있다.

                     
(그림 5) 온도에 따른 형광 세기 변화: 본 연구를 통해 개발된 스마트 광감작제는 체내 정상 온도 (37 °C)에서는 낮은 형광 세기를 보였으나 온열 항암치료에 사용되는 온도 범위 (~45 °C) 형광 세기가 크게 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 이는 온도를 통한 원격조절 방법을 통해 광감작제의 활성을 조절할 수 있다는 것을 의미한다.

(그림 6) 온도에 따른 활성산소 발생률 변화: 광역학 항암 치료에서 빛 조사에 의한 활성산소의 증가는 항암 효과에 지대한 영향을 미친다. 기존 광감작제의 경우 온도 변화를 주었을 때 레이저 조사시 활성산소 발생률의 차이가 없었지만, 본 연구에서 개발 된 스마트 광감작제는 정상 체내 온도 (37 °C)에 대비하여 온열 항암치료 온도 (~45 °C)에서 약 6배의 활성산소 증가율을 보였다. 이는 온도를 통한 외부 자극을 통해 광감작제의 광활성을 조절할 수 있음을 의미한다 (n = 3, *p < 0.001).

(그림 7) 시험관 내 췌장암 세포에서의 온도에 따른 광역학 항암치료 효능 평가: 시험관에서 배양한 췌장암 세포에서 정상 체내 온도 (37 °C)에 대비하여 온열 항암치료 온도 (~45 °C)에서 광역학 항암 치료 효과를 확인해 본 결과, 온열 항암치료 온도 조건에서 암세포의 생존율이 정상 체내 온도 조건에 대비하여 크게 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 이는 스마트 광감작제가 온도에 반응하여 효과적으로 항암효과를 나타냄을 보여준다. 특히 온열 항암치료와 광역학 치료를 동시 요법으로 사용했을 때 항암 효과가 극대화됨을 보여준다 (n = 4, *p < 0.002).