인지장애 관련 새로운 신경회로 및 원인유전자 규명-뇌 고삐핵에서만 발현되는 유전자 GNG8 결손생쥐에서 인지장애 확인

인지장애 관련 새로운 신경회로 및 원인유전자 규명-뇌 고삐핵에서만 발현되는 유전자 GNG8 결손생쥐에서 인지장애 확인

 

등록일 2020.11.09.

 

인지장애 관련 새로운 신경회로 및 원인유전자 규명
뇌 고삐핵에서만 발현되는 유전자 GNG8 결손생쥐에서 인지장애 확인

□ 학습과 기억, 인지기능을 담당하는 새로운 뇌 신경회로 및 원인유전자가 규명됐다.
○ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 심인섭 교수(경희대학교 의과대학), 김철희 교수(충남대학교) 등 공동연구팀이 인지·발달장애 및 뇌 질환 관련 새로운 원인유전자(GNG8)와 신경회로(고삐핵)를 찾아냈다고 밝혔다.

□ 연구팀은 앞서 뇌 고삐핵에서‘삼돌이’유전자가 발현되지 않으면 자폐증으로 이어질 수 있음을 밝힌 바 있다. 그 상세기전을 알아내기 위해 삼돌이처럼 뇌 고삐핵에서 특이적으로 발현되는 새로운 유전자를 찾고자 하였다. 그 결과 인지장애와 관련된 유전자 GNG8을 발굴해냈다.
※ 삼돌이 : 신경계에서 발현되는 사이토카인(신체 방어체계 조절하는 신호물질) 유전자로 정신질환, 특히 자폐증 관련 핵심인자로 알려져 있다. 2006년 충남대 김철희 교수 연구팀 등이 국제공동연구를 통해 삼돌이로 명명하고 2018년 자폐증과의 관련성을 보고한 바 있다.

○ 뇌 고삐핵은 정서, 혐오, 수면 등 감정조절에 관여할 것으로 추정되고 있지만 인지기능과의 관련성은 알려져 있지 않았다.
□ 연구팀은 실제 유전자가위 기술로 GNG8 유전자를 결손시킨 생쥐에서 인지장애가 나타나는 것을 확인하였다. 수동회피검사와 수중미로검사에서 장기기억과 공간학습에 장애가 나타난 것이다.
○ GNG8의 부재가 학습, 기억, 인지기능의 현저한 저하로 이어진 것임을 유전자결손 생쥐모델을 통해 검증한 것이다.

□ 나아가 이러한 인지기능 저하가 뇌 고삐핵에서의 아세틸콜린 생성이 감소된 결과라는 것을 밝혀냈다.
○ 신경세포간 연결을 돕는 아세틸콜린이 적게 만들어지거나 뇌내 콜린성 신경세포의 수가 줄면 인지기능 저하로 이어진다. 실제 알츠하이머성 치매의 기억력 손상 완화에 아세틸콜린분해효소 저해제가 쓰이고 있다.

□ 정상생쥐에 비해 GNG8 결손생쥐에서는 기억과 학습을 조절하는 대표적 신경전달물질인 아세틸콜린 및 그 합성효소가 현저히 적게 생성되는 것으로 나타났으며, 학습 및 기억과 관련된 뇌 시냅스 가소성 지표인 해마의 장기 강화(LTP)가 현저하게 감소되었다.
○ 실제 아세틸콜린 신호전달을 강화시키는 화합물을 투여하자 생쥐의 장기기억 및 공간학습 장애가 회복되었다.

□ 본 연구를 통해 학습과 기억을 담당하는 새로운 뇌 신경회로와 유전자가 밝혀짐에 따라 이를 표적으로 하는 인지, 기억 및 신경퇴행 관련 질환의 치료제 개발 연구의 단초가 될 것으로 기대된다.

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 뇌과학원천기술개발사업과 바이오의료기술개발사업-연구소재지원사업(질환모델링제브라피쉬은행)의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 신경과학, 정신의학 분야 국제학술지 몰레큘러 사이키아트리(Molecular Psychiatry)에 9월 28일 게재되었다.

주요내용 설명

<작 성 : 경희대학교 심인섭 교수>

논문명
Regulation of habenular G-protein gamma 8 on learning and
memory via modulation of the central acetylcholine system
저널명
Molecular Psychiatry
키워드
memory-related disease (인지장애), 인지장애 원인유전자 G-단백질 (GNG8), 내측 고삐핵 (medial habenula), 장기기억 강화 (long term potentiation), Biomarker for neurodevelopmental disease (정신질환 분자진단표적)
DOI
https://doi.org/10.1038/s41380-020-00893-2
저 자
심인섭 교수(교신저자/경희대학교), 김철희 교수(공동교신저자/ 충남대학교), 이현주 박사(제1저자/경희대학교, 한국뇌연구원), 최태익 박사(공동제1저자/충남대학교)

1. 연구의 필요성
○ 자폐증을 비롯한 정신질환은 명확한 원인불명, 근본적인 치료부재로 과학적인 접근이 어려웠지만, 최근 환자유전체 빅데이터 활용 및 유전자가위 같은 기술의 발전으로 원인들이 조금씩 밝혀지고 있다.
○ 유전자분석은 비용 면에서, 지난 20여 년간 100만 배 이상의 발전을 거듭했으며, 특히 정신질환 같은 희귀질환 환자들을 대상으로 한 국제적 게놈 연구는 수 만 명, 수 십 만 명을 대상으로 하고 있으며, 최근 어마어마한 양(빅 데이터)의 환자유전체 정보가 쏟아지고 있다.
○ 정신질환을 일으킬 수 있다는 후보유전자들에 대한 검증을 위해 쉽고, 빠르고, 경제적인 동물모델이 필요하며, 제브라피쉬, 생쥐와 첨단의 유전자가위기술와 접목하여, 질환모델링 연구가 가속화 되고 있다.
○ 질병의 원인유전자 발굴은, 관련 질환의 분자진단기술 개발을 위한 바이오마커 제공 및 치료제 신약개발의 신규 분자표적을 제시하는 기반이 된다.
2. 연구내용
○ 인지결핍을 동반하는 발달장애 환자의 전유전체분석을 통해 발굴한 신규 원인유전자 GNG8은 뇌신경계의 내측 고삐핵(medial habenula)에서 특이적으로 발현된다. 이번 연구를 통해 GNG8은 내측 고삐핵 내 콜린성 신경세포(cholinergic neuron)에서 발현됨을 밝혀냈고, 행동분석을 통하여 GNG8이 결핍된 질환모델 생쥐의 경우 정상생쥐에 비해 기억력 및 학습력이 현저하게 감소함을 확인하였다.
○ 또한, GNG8이 결핍된 질환모델 생쥐의 경우 정상생쥐에 비해 학습 및 기억에 관여하는 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylocholine)의 농도 및 이의 합성효소(choline acetyltransferase)의 발현이 내측 고삐핵 에서 감소하였고, 해마(hippocampus) 내 장기기억 강화(LTP, long term potentiation)가 현저하게 감소하였다.
○ 흥미롭게도, GNG8이 결핍된 질환모델에 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α4β2 nicotinic acetylcholine receptor)의 효능제 (agonist)인 A85380을 복강투여 한 결과, 인지행동이 향상되는 것을 확인하였다.

3. 연구성과/기대효과
○ 인지결핍을 동반하는 발달장애의 새로운 원인유전자를 규명하였으며, 기존에 알려진 중격(septum)-해마(hippocampus) 기억 회로 이외에 내측 고삐핵-대뇌다리사이핵 신경회로가 학습과 기억을 관장함을 새롭게 규명했다는 것에 의의가 있다.
○ 지적장애, 발달장애, 정서장애 연구분야에서 새로운 돌파구를 제시할 수 있는 이번 연구성과는 단기적으로는 조기분자진단을 위한 바이오 마커로서의 직접적인 활용이 가능하며, 중장기적으로는 질환모델링을 통한 치료제 개발을 위한 기초자료가 될 것으로 기대된다.

그림 설명

 

(그림1) 인지장애 원인유전자 GNG8을 발현하는 뇌신경세포의 동정
지적장애, 발달장애 환자의 전유전체 분석을 통해 발굴한 원인유전자 (gng8)의 단백질의 뇌 내 발현 관찰. 내측 고삐핵(MHb)-대뇌다리사이핵(IPN) 회로에서 특이적으로 발현하는 gng8 단백질은 콜린성 신경세포 (ChAT 항체로 염색됨)에서 발현됨을 확인함. 또한, gng8이 결핍된 생쥐의 경우, 인지기능 지표인 ChAT 발현이 현저히 감소한 것을 확인함.(Molecular Psychiatry, 2020)
제공 : 경희대학교 심인섭 교수

 

 

(그림2) 인지장애 원인유전자 GNG8이 제거된 질환모델동물을 이용한 인지기능 행동분석 (Molecular Psychiatry, 2020)
대조군(wild-type, WT)과 비교한 유전자 녹아웃(knockout, KO) 생쥐의 인지기능 행동분석. 녹아웃 동물은 대조군과 비교하여 기억행동 (passive avoidance test)의 결핍을 보였고, 기억 및 학습을 관장하는 신경전달물질인 아세틸콜린 (ACh) 및 그 합성효소 (ChAT)의 발현 및 장기기억 강화 (LTP) 도 현저한 감소를 보임.
제공 : 경희대학교 심인섭 교수

 

연구 이야기

<작 성 : 경희대학교 심인섭 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

동물모델을 이용하여 인지장애, 감정장애 등의 뇌질환의 신규 진단마커 발굴 및 치료제 검증연구를 하고 있다. 충남대학교 김철희 교수 연구실과의 공동연구를 계기로 발달장애, 자폐증 관련 삼돌이 유전자의 신호전달계 및 정신질환 환자 전유전체 분석에서 발굴된 신규유전자들의 행동학적 특성 및 신경기전 규명에 집중하고 있다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

본 연구에서 보고한 신규 인지, 발달장애 원인유전자인 GNG8은 2014년 전유전체 분석 연구에서 발달장애에 관련 될 것이라고 처음 보고되었다. 이후 김철희 교수의 삼돌이 자폐증 유전자와의 관련성에 따라 유전자가위, 제브라피쉬 유전자 녹아웃 동물을 이용한 초기 연구진행 후, 본 연구실에서 유전자 녹아웃 생쥐를 이용한 행동학적 분석 및 신경기전 분석 연구가 진행되었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

자폐증의 경우 뇌의 크기, 지적능력 등의 스펙트럼이 매우 넓다고 보고되어 있다. 본 연구에서 발굴한 신규 원인유전자가 결핍된 질환생쥐의 경우, 해부학적으로는 어떤 기능이 결핍/과다 되어있을지 예측할 수 없어, 초기 연구단계에서 다방면으로 행동분석을 먼저 진행하였고, 금번 분자정신의학지에 보고한 결과처럼, 이후에 분자 수준, 신경세포 기능연구 외에도 신경행동학적 특성을 관찰하였다. 가장 큰 장애를 보였던 인지기능에 집중하여 행동 및 신경분자기전 연구를 점차적으로 진행하였고, 결과적으로 뇌신경계의 내측 고삐핵-대뇌다리사이핵 신경회로가 기억 및 학습, 그리고 인지장애에 중요함을 밝히는 계기가 되었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기억장애, 인지장애는 발달장애 뿐만 아니라, 퇴행성 뇌질환에서도 가장 대표적으로 관찰되는 중요한 증상이다. 이번 연구를 통해 규명한 내측 고삐핵-대뇌다리사이핵 신경회로의 인지기능 조절은 향후 알츠하이머병과 같은 퇴행성 인지장애 뇌질환 연구에서도 접목할 수 있을 것이다.

 

 

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

자폐증과 같은 발달장애, 인지장애 뇌정신질환은 그동안 원인이 불명확하여 치료제 개발에도 한계가 있었다. 본 연구를 통해 발굴한 새로운 발달장애, 인지장애 원인유전자 연구를 통해 관련 질환의 조기분자진단을 위한 바이오마커로써의 활용이 가능하다. 향후 본 연구팀과 더불어 국내외 신약개발 관련 전문가들의 공동연구 및 투자가 뒷받침 되어야 한다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

금번에 발표한 인지장애 신규 원인유전자인 GNG8의 인지 결핍 이외의 비정상적인 행동 및 그와 관련된 새로운 신경분자기전을 추가로 규명하여, 발달장애인 자폐증을 비롯하여 퇴행성 인지장애 뇌질환인 알츠하이머병까지 포함하는 뇌신경정신질환의 분자진단 및 치료제 개발에 기여하고자 한다.