환경에 의해 자폐 범주성 장애 3세대까지 유전 가능- 환경적 요인에 의한 자폐증이 3대에 걸쳐 유전될 수 있음을 확인

환경에 의해 자폐 범주성 장애 3세대까지 유전 가능- 환경적 요인에 의한 자폐증이 3대에 걸쳐 유전될 수 있음을 확인

 

관리자/20161201

 

   

환경에 의해 자폐 범주성 장애 3세대까지 유전 가능

- 환경적 요인에 의한 자폐증이 3대에 걸쳐 유전될 수 있음을 확인
- 자폐 동물모델에 아그마틴 투여 시 사회성 개선 효과 보여
- 네이처 자매지인 Scientific reports 온라인 판(11월 7일자) 게재

 

 

한국보건산업진흥원(원장 이영찬)은 건국대학교 신찬영 교수(의과대학 약리학교실) 연구팀이 환경적 요인에 의해 자폐 범주성 장애가 3세대에 걸쳐 유전될 수 있음을 발견하고, 자폐 행동 개선 치료 물질을 확인했다고 밝혔다.

 

이번 연구는 보건복지부 질환극복기술개발(정신질환 중개연구센터)사업 및 교육부의 기초연구지원사업 등 정부 R&D 지원을 받아 추진되었으며,

 

연구 결과의 학문적 성과를 인정받아 네이쳐 자매지인 Scientific reports(11월 7일) 및 Neuropharmocology(9월 14일) 온라인 판에 게재되었다.

 

<게재 논문 정보>           - 저널명 : Scientific reports(IF 5.5, MrnIF 92.7)           - 논문명 : The transgenerational inheritance of autism-like phenotypes in mice exposed                           to valproic acid during pregnancy           - 저자정보 : (제1저자) 최창순(건국대학교), 에드슨 곤잘레스(건국대학교)                              (교신저자) 신찬영(건국대학교)         ② 저널명 : Neuropharmacology(IF 5.1, MrnIF 92.9)           - 논문명 : Agmatine rescues autistic behaviors in the                          valproic acid-induced animal model of autism           - 저자정보 : (제1저자) 김지운(건국대학교), 승하나(건국대학교)                               (교신저자) 신찬영(건국대학교)

 

 

자폐범주성 장애(자폐증)는 사회적인 상호작용이 제대로 이루어지지 않고 같은 행동을 수행하는 증상을 특징으로 하는 신경발달성 장애로 전 세계적으로 유병률이 매년 증가하지만, 유병률 증가 원인과 치료 방법에 대한 명확한 연구 결과가 없다.

 

본 연구는 환경인자(발프로산)에 노출된 자폐 동물모델에서 자폐 유사행동인 사회성 결여 및 과잉행동이 3세대에 걸쳐 유전됨을 확인하였으며, 자폐 발병기전인 흥분성/억제성뉴런 불균형도 관찰하였다.

 

또한, 연구팀은 자폐 동물 모델에 내인성 신경조절물질로 알려진 아그마틴을 투여한 결과 사회성 결여 개선효과 및 과잉행동 억제 등 자폐 행동 개선 효과도 관찰할 수 있었다.

 

연구책임자인 신찬영 교수는 “유전성 자폐범주성장애 뿐 아니라 환경인자에 의한 자폐범주성장애가 손자 및 증손자 세대까지 걸쳐 유전될 수 있음을 밝혀 향후 환경성 자폐유발인자 관리 및 치료제 개발의 토대를 확립할 수 있었다”고 연구 의의를 설명했다.

 

공동 제 1저자로 연구를 수행한 최창순 박사 및 에드슨 곤잘레스 박사과정 학생은 “이번 연구결과가 자폐 유병률 증가 원인의 이해 및 자폐증 치료에 도움이 되기를 기대한다.”고 덧붙였다.

 

 

<자료문의> 건국대학교 신찬영 교수(02-2030-7834)

 

<붙임> 1. 논문 주요 연구내용
            2. 논문 관련 그림설명
            3. 용어설명

 

 

 (붙임1) 논문의 주요 연구내용

□ 논문의 주요 연구내용

 ○ 자폐범주성 장애(자폐증)는 사회적인 상호작용이 제대로 이루어지지 않고 같은 행동을 수행하는 증상을 특징으로 하는 신경발달성 장애로 전 세계적으로 유병률이 매년 증가하지만, 유병률 증가 원인과 치료 방법에 대한 명확한 연구 결과가 없다.
 
 ○ 환경인자(발프로산)에 노출된 자폐 동물 모델의 신체적 기형은 유전되지 않지만 자폐 유사행동인 사회성 결여는 3세대까지 유전됨을 확인하였고, 자폐 동반행동인 과잉행동 역시 3세대까지 유전됨을 확인하였다.

○ 자폐증 발병원인인 전두엽피질 내 흥분성(PSD-95, Pax6)/억제성뉴런(GAD 65/67) 불균형이 자폐 동물모델 3세대까지 유전됨을 확인하였으며, NMDA 수용체(GluN1, GluN2B) 및 AMPA 수용체(GluR1, GluR2)의 발현이상이 세대 간 전이되어 확인되었다.

○ 내인성 신경조절물질로 알려진 아그마틴을 자폐 동물 모델에 투여한 결과, 사회성 결여 개선효과 및 과잉행동 억제 등 자폐 행동 개선 효과를 보였다.

 (붙임2) 연구 관련 그림 설명

<그림1> 환경인자에 노출된 자폐 동물모델의 세대 간 신체적 기형 및 GSK3β 인산화 발현 변화.
a. 환경인자(발프로산) 노출 자폐 동물모델에서 관찰되는 neural tube 결함 신체적 기형은 1세대에서 관찰되지만 2세대 및 3세대에서는 유전되지 않았다.
b. 하지만 자폐증에서 관찰되는 대두증과 자폐범주성 행동장애의 지표 신호전달체계인 전두엽피질 내 GSK3β의 인산화는 정상군에 비해 자폐 동물모델 3세대까지 증가되어 있음을 알 수 있다.

<그림2>  환경인자에 노출된 자폐 동물모델의 자폐 유사행동 세대 간 전이.
a. 환경인자(발프로산) 노출 자폐 동물모델에서 나타나는 자폐 유사행동인 사회성 결여가 세대 간 전이되는지 확인하기 위해 three chamber test를 이용해 사회성을 측정한 결과, 자폐 동물모델에서 새로운 개체와 함께 어울리기 보다는 빈 공간에서 머무는 행동지표인 sociability index가 감소하여 정상군보다 사회성이 결여되어 있음을 확인하였으며 이는 3세대 (증손자 세대)까지 전이되었다.
b. 사회선택성 또한 정상군에 비해 자폐 동물 모델에서 결여되어 새로운 개체보다는 이미 친근한 개체에 머무는 행동지표인 social preference index가 감소함을 확인하였고 이는 3세대까지 전이되었다.
c. 자폐 유사행동인 반복행동을 측정하기 위해 marble burying test를 수행한 결과, 정상군에 비해 자폐 동물모델에서 구슬을 묻는 반복행동이 증가되어 있으며, 3세대까지 세대 간 전이가 확인되었다.

<그림3>  환경인자에 노출된 자폐 동물모델의 자폐 동반행동 세대 간 전이.
a. 환경인자(발프로산) 노출 자폐 동물모델에서 나타나는 자폐 동반행동인 경련 민감성이 세대 간 전이되는지 확인하기 위해  electroshock stimulation을 시행한 결과, 정상군에 비해 자폐 동물모델에서 경련 역치값이 감소되어 있음을 확인하였고 3세대까지 전이되었다.
b-c. 자폐 동반행동인 과잉행동을 open field test 및 elevated plus maze test를 통해 측정한 결과, 정상군에 비해 자폐 동물모델에서 움직인 거리 및 시간이 증가하였으며 중앙 지역 출입 횟수 또한 증가하였다. 과잉행동 역시 3세대까지 전이됨을 확인하였다.

<그림4>  환경인자에 노출된 자폐 동물모델의 흥분성/억제성뉴런 불균형 세대 간 전이.
a-b. 자폐증 발병원인인 흥분성/억제성뉴런 불균형을 확인한 결과, 정상군에 비해 환경인자 노출 자폐 동물모델의 전두엽피질에서 흥분성뉴런(PSD-95) 및 Glutamatergic 뉴런 분화 전사인자(Pax6)은 증가하며 억제성뉴런(GAD 65/67)은 감소되어 있으며 3세대까지 전이됨을 확인하였다.
c-d. 또한 시냅스후세포의 NMDA 수용체(GluN1, GluN2B) 및 AMPA 수용체(GluR1, GluR2)의 발현이 정상군에 비해 자폐 동물모델에서 증가하였으며, 3세대까지 세대 간 전이가 확인되었다.

<그림5> 아그마틴 투여에 의한 환경인자에 노출된 자폐 동물모델의 자폐 유사행동 개선.
a-b. 환경인자(발프로산) 유발 자폐 동물모델에서 아그마틴 투여 실험 계획 및 자폐 유사행동인 사회성 및 사회선택성 행동 실험 모식도.
c-d. three chamber test를 통해 자폐 동물모델의 사회성 결여를 확인한 결과, 아그마틴(50-100 mg/kg)은 sociability index를 증가시켜 사회성 개선 효과를 보였다.
e-f. 또한 아그마틴(50-100 mg/kg)은 자폐 동물모델의 social preference index를 증가시켜 사회선택성 개선 효과를 보였다.

 (붙임3) 용어설명

1. 자폐범주성장애 (자폐증, Autism spectrum disorder, ASD)
자폐범주성장애 (자폐증, ASD)은 3세 이전에 진단 가능한 발달장애로 사회적 상호 작용에 질적인 문제를 보이고 언어와 의사소통에 장애를 보이며 또한 특정 행동을 반복하는 행위를 특징으로 한다. 수백여 가지에 달하는 유전적 원인과 환경적 요인이 발병에 중요한 역할을 수행하지만 1.4%에 이르는 높은 유병률을 설명할 수 있는 기전 연구과 치료법 연구가 아직 미미한 실정이다. 과잉행동, 경련, 지적장애, 불안, 감각이상 등 다양한 동반 증상을 나타내며 치료제가 개발되어 있지 않아 세계적으로 뇌신경과학 및 신경질환 연구에서 알츠하이머 치매와 더불어 가장 중요한 질환으로 인식되고 있다. 

2. 아그마틴 (Agmatine)
아그마틴 (Agmaine)은 아르기닌의 탈카르복실 반응에 의해 생성되는 아민의 일종으로 가수분해효소에 의해 푸트레신과 요소로 분해된다. 중추신경계에서는 내인성 신경조절물질로 작용하여 탈분극시 분비되어 다양한 수용체의 리간드로 작용한다. 최근 우울증, 허혈성뇌졸중, 뇌전증, 정신질환 등 뇌신경질환의 치료 가능성이 제시되고 있다.