암치료의 패러다임을 바꾼 면역항암제의 원리 규명- 면역 세포 (T세포)의 암세포 공격 활성화 작동 메커니즘 제시

암치료의 패러다임을 바꾼 면역항암제의 원리 규명- 면역 세포 (T세포)의 암세포 공격 활성화 작동 메커니즘 제시

등록일 2016-11-09

 

 

암치료의 패러다임을 바꾼 면역항암제의 원리 규명
- 면역 세포 (T세포)의 암세포 공격 활성화 작동 메커니즘 제시 -
- 면역 체크포인트 저해제 신규 조합으로 보다 효과적 암치료 가능 -
 
 
□ 한국연구재단(이사장 조무제)는 허용석 교수(건국대 화학과) 연구팀이 면역체계에 의한 암세포 파괴를 방해하는 면역 체크포인트 단백질과 면역항암제들의 복합체 결정 구조를 규명하여, 면역항암제의 작동 메커니즘을 제시하였다고 밝혔다.

□ 암세포는 일반 정상세포와 달리 면역세포인 T세포에 의해 인식되고 파괴된다. 그러나 암세포는 면역 체크포인트 단백질을 이용하여  면역세포인 T세포의 공격을 회피할 수 있다.
 o 암세포와 T세포에 발현되는 면역 체크포인트 단백질에는 PD-1, PD-L1, CTLA-4 등이 있다. 이들이 서로 결합하게 되면 암세포가 T세포의 공격을 피하기 위해 암세포가 아닌 것처럼 속일 수 있게 된다.
 o T세포는 가슴 샘에서 분화한 면역세포로서, 세포의 면역에 주된 역할을 하고 외부항원에 대한 B세포의 항체 생성을 돕는다. T세포의 종류는 총 4가지*로 그 중 살해 T세포가 암세포를 제거하는 역할을 한다.
   * T세포 종류 : 살해 T세포, 도움 T세포, 조절 T세포, 기억 T세포

□ 면역 항암제는 면역 체크포인트 저해제로 불리며, T세포가 암세포를 파괴하는 것을 돕는다. 면역 항암제는 면역 체크포인트 단백질을 찾아내어 암세포의 면역회피 기능을 마비시킨다. 이처럼 면역회피 기능이 마비된 암세포는, T세포에 쉽게 노출되어 제거된다.
 o 2013년 사이언스지에서 '올해의 획기적 연구(breakthrough of the year)'로 선정되기도 한 면역항암제는 1세대 세포독성 화학항암제, 2세대 표적항암제에 이어, 암 치료의 새로운 패러다임이다.
 o 현재 미국 FDA 승인을 받은 면역 체크포인트 저해제는 4종*으로 모두 단백질 의약품이다. 이들은 체크포인트 단백질인 PD-1, PD-L1, CTLA-4에 결합하도록 인위적으로 만들어진 항체이다.
   * 면역 체크포인트 저해제 : 키트루다, 옵디보, 여보이, 티센트릭

□ 허용석 교수 연구팀은 면역 체크포인트 단백질인 PD-1, PD-L1, CTLA-4와 면역항암제들이 결합한 단백질 복합체의 3차원 구조를 X-선 결정학적 방법으로 규명하여, 면역항암제가 면역 세포의 암세포 공격을 활성화시키는 작동 메커니즘을 원자 수준에서 제시하였다.
 o 암세포의 PD-L1이 T세포의 PD-1과 결합하면, T세포에게 암세포를 공격하지 말라는 면역회피 신호를 보낸다. 그러나 투여된 면역  항암제가 PD-L1과 PD-1의 결합부위에 미리 달라붙어 면역회피 신호를 차단시킨다. 면역회피 신호를 받지 않은 T세포는 암세포를 제거한다.(그림1 참조)
 o 면역항암제가 T세포의 CTLA-4에 결합하면, 암세포와 T세포가  접근할 수 없게 되어 면역학적 시냅스가 형성되지 못한다. 그러므로 면역회피 신호를 받지 않은 T세포가 암세포를 파괴하는 것이다. (그림3 참조)

□ 허용석 교수는 “이번 성과는 면역항암제 효능을 개선시키기 위한 중요한 분자 구조적 정보를 제공한다”며 “이번 연구 결과를 활용하면 결합 부위와 결합 방식이 서로 다른 면역항암제들을 조합하여 암환자들의 치료 효과를 높일 수 있을 것이다”라고 연구의 의의를 밝혔다.

□ 한국연구재단에서 지원한 기초연구지원사업(교육부 소관) 및 바이오·의료개발사업(미래창조과학부 소관)의 지원을 통해 거둔 이번 연구  성과는 권위 있는 과학 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)'에 10월 31일자로 게재되었다.
<참고자료> : 1. 논문의 주요내용
             2. 연구결과 개요
             3. 연구이야기
             4. 용어설명
             5. 그림설명

논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 : 항암 면역치료에서 단일클론 항체에 의한 면역 체크포인트 차단에 대한 구조적 근거 (Structural Basis of Checkpoint Blockade by Monoclonal Antibodies in Cancer Immunotherapy)
   - 저자 정보 : 이주연(건국대 화학과), 이현태(건국대 화학과), 신우리(건국대 화학과), 채종석(건국대 화학과), 최재모(건국대 화학과), 김성현(건국대 화학과), 임희진(건국대 화학과), 허태원(건국대 화학과), 박경영(건국대 화학과), 이연지(건국대 화학과), 류성언(한양대 생명공학과), 손지영(건국대 화학과), 이지언(건국대 화학과), 허용석(건국대 화학과)

□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성
   ○ 면역항암제의 등장으로 암치료에 획기적인 전환이 일어났지만 이들의 작동 원리에 대한 정확한 구조적 정보가 밝혀지지 않았다.
   ○ 면역항암제와 면역 체크포인트 단백질이 결합한 단백질 복합체의 3차원 구조에 대한 정보는 기존 면역항암제의 한계를 넘어설 수 있는 새로운 면역항암제 개발을 위해선 필수적이다.

 2. 발견 원리
   ○ DNA 이중나선 구조 규명에도 핵심적인 정보를 제공했던 X-선 결정학을 이용하여 면역항암제와 면역 체크포인트 단백질이 결합한 복합체 결정의 구조를 규명하였다.
   ○ 구조 분석을 통해 면역항암제의 정확한 분자간 상호작용 및 작동기작을 원자 수준에서 제시하였다.
   ○ 컴퓨터 모델링을 통해 새로운 형태의 면역항암제 발굴을 위한 아이디어를 제시하였다.

 3. 연구 성과
   ○ 4가지 면역항암제가 면역 체크포인트 단백질인 PD-1, PD-L1, CTLA-4에 결합된 단백질 복합체의 3차원 구조를 규명하였다 (PD-1/펨브롤리주맙(키트루다), PD-1/니볼루맙(옵디보), PD-L1/BMS-936559, CTLA-4/트레멜리무맙).
    ○  면역항암제와 면역 체크포인트 단백질들과의 상호작용을 원자 수준에서 설명하고 면역 세포의 암세포 공격을 활성화시키는 면역항암제들의 정확한 작동 메커니즘에 대한 이해 수준을 높였다.

연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
  ㅇ 2015년 8월 지미 카터 전 미국 대통령은 91세 나이에 전이성 뇌종양 진단을 받고 암투병 중이라는 외신보도가 있었다. 워낙 고령에 암에 걸려서 회복이 힘들 것으로 예상됐으나 놀랍게도 불과 4개월 뒤인 12월 6일 자신이 완치되었다고 밝혔다. 전문가들은 카터 전 대통령의 뇌종양이 완치된 것은 2014년 FDA 승인을 받은 면역항암제 ‘키트루다(KEYTRUDA®)’를 투약한 덕택이라고 말한다.
  ㅇ 항암제의 개발과정에서 1세대 세포독성 화학항암제, 2세대 표적항암제에 이어 최근 3세대 면역항암제가 암치료의 새로운 패러다임으로 주목받고 있다.
  ㅇ‘택솔’등의 1세대 세포독성 화학항암제는 정상세포에 비해 분화속도가 빠른 암세포의 특징을 이용한 것이지만 분화속도가 빠른 정상세포까지 파괴해 탈모, 구토, 백혈구감소증 등의 각종 부작용으로 인해 환자의 삶의 질이 열악했다. 그리고 ‘글리벡’등의 2세대 표적항암제는 특정 암세포를 선택적으로 공격하는 치료제이지만, 치료 중에 내성 발생의 가능성이 높고 적용 가능 대상 환자가 제한적인 것이 한계다.
 ㅇ  최근 3세대 치료제로 주목 받는 면역항암제는 인체의 면역체계를 활성화시켜서 암세포와 싸우게 하는 암 치료법으로서 내성이 발생하지 않아서 지속적 치료효과와 완치까지도 기대할 수 있으며 부작용이 적어 치료 중 일상생활이 가능하며 특정 암에 국한되지 않고 다양한 암에서 쓰일 수 있을 것으로 기대되고 있다. 5년 이내 면역항암제가 전체 항암제 시장의 60% 이상을 차지하게 될 것이라는 전망까지 나오고 있다.
  ㅇ 암세포를 직접 공격하는 것이 아니라 체내 면역 세포의 암세포 공격을 활성화시키는 면역항암제들은 암세포의 면역회피를 담당하는 PD-1, PD-L1, CTLA-4 등의 면역 체크포인트 단백질에 결합하여 이들의 기능을 무력화시킨다.

 2. 연구내용
  ㅇ 면역항암제들이 면역 체크포인트 단백질인 PD-1, PD-L1, CTLA-4에 결합한 단백질 복합체의 3차원 구조를 X-선 결정학으로 규명하여 면역항암제와 면역 체크포인트 단백질들과의 상호작용을 원자 수준에서 설명하고 면역 세포의 암세포 공격을 활성화시키는 면역항암제들의 정확한 작동 메커니즘에 대한 이해 수준을 높였다.

3. 기대효과
  ㅇ 더 나은 면역항암제 개발을 위해 중요한 분자 구조적 정보를 제공할 뿐 아니라 기존의 항체 기반 단백질 의약품의 매우 높은 생산 단가와 불편한 투약 방법 등의 단점을 극복할 수 있는 저분자 합성의약품 형태의 면역 체크포인트 저해제 발굴을 위한 새로운 아이디어를 제시하여 면역항암제의 다양성을 높이기 위한 토대를 마련하였다.
  ㅇ 효과적인 면역항암제 병용요법을 고안하기 위해 이러한 분자구조 연구 결과를 이용하여 결합 방식이 서로 다른 면역항암제들을 조합하여 사용한다면 암치료에서 시너지 효과를 낼 수 있을 것이다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

 사이언스지에서 2013년 '올해의 획기적 연구(breakthrough of the year)'로 선정되기도 하는 등 암치료의 새로운 패러다임으로 제시된 면역항암제가 많은 연구자들의 주목을 받게 되었지만 이들이 작동하는 원리에 대한 정확한 분자 구조적 정보가 전무하여 더 나은 면역항암제 개발에 필수적인 분자 구조적 정보를 확보하고자 본 연구진은 면역항암제가 면역 체크포인트 단백질에 결합하는 구조에 대한 연구를 착수하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

지난 2년 동안 실험실의 대학원생 및 학부생들과 이 과제에 매달려 조금씩 문제들을 풀어나갔다. 건국대 화학과 석사과정인 이주연, 이현태씨와 석사졸업생인 신우리씨가 공동 제1저자, 허용석 교수가 교신저자로 참여했고 전체 저자의 절반 이상이 학부생들로 세계적 성과의 연구과정에 학부생들이 직접 참여하는 좋은 사례를 제시했다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

단백질의 발현, 리폴딩, 결정 생성 등 많은 난관이 있었지만 다양한 시도를 통해 극복해 나갔다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

 면역항암제의 작동 원리를 3차원 분자구조 연구를 통해 원자 수준에서 규명하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

이번 연구 결과를 바탕으로 기존의 항체 기반 면역항암제의 단점을 극복할 수 있는 저분자 합성의약품 형태의 면역항암제를 발굴하려는 연구계획을 가지고 있다.

용 어 설 명

1. 면역항암제
  ○ 암세포를 직접 공격하지 않고 체내 면역 세포에 의한 암세포 파괴를 활성화시키는 약리 작용을 가지는 최근 새로 개발된 항암제.

2. 면역 체크포인트
  ○ 암세포 등이 면역 세포의 공격을 회피하기 위해 암세포가 아닌 것처럼 속이기 위한 단백질로서 암세포나 T-세포의 표면에 발현된다. PD-1, PD-L1, CTLA-4 등의 단백질이 이에 해당된다.

3. 면역 체크포인트 저해제
  ○ 면역 체크포인트 단백질들에 결합하여 암세포들의 면역회피 기능을 차단하는 방식의 면역항암제.

4. T세포
  ○ 흉선에서 분화한 면역 세포로서 바이러스에 감염된 세포나 암세포와 같이 정상세포와 다른 세포를 인식하여 파괴하는 능력을 가지고 있다.

5. 단일클론 항체
  ○ 인위적으로 만들어진 항체로서 항원의 동일한 부위에만 특이적으로 결합하는 거대한 단백질 분자.

6. X-선 결정학
  ○ 분자들이 규칙적인 배열을 가지는 결정에 X-선을 투과한 뒤 빛이 회절되는 양상을 분석하여 분자의 구조에 대한 정보를 얻어내는 방법.

7. 저분자 합성의약품
  ○ 작은 분자량을 가지는 의약품. 거대한 분자인 단백질의약품은 복잡한 생물학적 공정을 통해 생산되는 반면 저분자 합성의약품은 화학적 합성을 통해 쉽게 생산이 가능하다.

8. 면역항암제 병용요법
 ○ 한 가지 이상의 면역항암제, 또는 면역항암제와 기존의 화학항암제를 병용 투약하여 치료 효과를 높이려는 치료 방법.

그 림 설 명

그림 1. 면역 체크포인트 단백질인 PD-1, PD-L1, CTLA-4에 4종의 면역항암제가 결합된 단백질 복합체의 3차원 구조

그림 2. 면역 체크포인트 단백질 PD-1와 면역항암제인 키트루다 사이의 원자간 상호작용(위 그림), PD-1와 옵디보 사이의 원자간 상호작용(가운데 그림), PD-1의 단백질 표면에서 PD-L1, 키트루다, 옵디보의 결합부위의 비교(아래 그림)

그림 3. 암세포의 B7 리간드(초록)와 T세포의 CTLA-4(자주색) 사이의 결합으로 형성되는 14 나노미터 정도 거리의 면역학적 시냅스(위 그림)는 암세포를 공격하지 말라는 신호를 T세포에게 보내는데 면역항암제인 트레멜리무맙(파랑)이 CTLA-4에 결합하면 암세포와 T세포가 서로 14 나노미터 거리로 근접할 수 없으므로(아래 그림) 면역회피 신호를 위한 면역학적 시냅스 형성을 방해하여 암세포가 T세포에 의해 파괴된다.

그림 4. 트레멜리무맙으로부터 고안된 저분자 형태의 면역 체크포인트 저해제(노랑)가 CTLA-4에 결합된 구조의 모형도.