유전성 말초신경질환 환자의 뇌신경망 지도 최초 규명

유전성 말초신경질환 환자의 뇌신경망 지도 최초 규명

등록일 2016-12-13

 

 

 

유전성 말초신경질환 환자의 뇌신경망 지도 최초 규명
 
 
   
□ 영화에 나오는 것처럼 뇌신경 네트워크의 미세구조적 연결성 변화를 영상으로 분석하여 뇌신경계 질환의 원인을 밝힐 수 있는 시대가 현실로 다가왔다. 

□ 한국연구재단(이사장 조무제)과 한국보건산업진흥원(원장 이영찬)은  이향운 교수(이화의대)와 최병옥 교수(성균관의대) 공동연구팀이 유전적 이상으로 인해 말초신경병 및 근육마비가 진행되는 샤르코마리투스병(CMT)* 환자들의 유전자형별 뇌미세 구조 변화를  나타낸 신경망 지도를 세계 최초로 규명했다고 밝혔다.
      *샤르코마리투스병((Charcot-Marie-Tooth disease) : 특정한 유전자 돌연변이에 의해 발생하며, 말초 운동신경 및 감각신경이 파괴되어 팔다리 기형, 근육 위축, 감각 소실 및 보행 장애가 발생하고 점점 심해져서 나중에는 걷지 못하게 되거나 혹은 젓가락질 등을 할 수 없게 되는 유전성 말초신경질환. 인구 2,500명당 1명에서 발생하며, 현재까지 알려진 희귀질환 중에서 가장 높은 빈도로 발생하는 질환

□ 샤르코마리투스병은 잘 알려진 말초신경질환이지만 일부 환자의 뇌MRI 영상에서 부분적인 병변이 보고되어 뇌신경계의 이상을 동반하는지 여부가 논란이 되어왔다. 연구팀은 샤르코마리투스병의 일부 유전자 변이형에서 대뇌와 소뇌 특히 운동신경회로가 통과하는 백질부*의 이상이 확실히 동반된다는 것을 객관적으로 최초로 증명했다.
       *백질부 : 척추동물의 중추신경계에서 유수신경섬유가 모여 있어 육안으로 관찰할 시 흰색으로 보이는 부분으로 주로 뉴런의 유수신경돌기로 이루어져 있다.

□ 연구팀은 샤르코마리투스병 환자 57명과 정상군 30명을 대상으로 확산텐서영상*을 시행하고, 환자군을 유전자 변이의 종류 및 신경 손상의 종류에 따라 샤르코마리투스병 1A형, 1E형, 2A형, 2F형, X1형 및 중간형으로 각각 나누어 정상인들과의 차이를 대뇌와 소뇌에서 정량적으로 분석하였다. 
     *확산텐서영상 : 용어 설명 중추신경계에서 유수신경섬유가 모여있어 육안으로 관찰할 때 흰색으로 보이는 부분으로 주로 뉴런의 유수신경돌기로 이루어져 있다.

□ 분석 결과, 샤르코마리투스병 1A형을 제외한 모든 유전자 변이형에서 대뇌 및 소뇌의 백질변성 소견을 보였으며, 이는 각 유전자 변이형 환자들의 임상적 장애의 심한 정도와 밀접하게 관련되어 있었고, 이들 유전자 변이형에서 중추신경계 운동회로의 이상과 환자들의 장애 정도가 직간접적으로 연관되어 있음을 세계 최초로 증명하였다. 

□ 이향운·최병옥 교수팀은“이 연구 성과는 뇌질환이 아닌 말초신경질환에서의 뇌기능 이상의 발생 메커니즘을 최초로 밝혔다. 뇌연결성의 미세구조분석 연구기법은 샤르코마리투스병 이 외에도 다양한 유전성 및 후천성 말초신경계 질환에서의 뇌신경네트워크의 변화를 직접 규명함으로써 만성 말초신경질환의 발병 메커니즘 연구와 새로운 치료법 개발에 적용될 수 있으며, 획기적인 기여를 할 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다.

□ 이 연구성과는 미래창조과학부·한국연구재단의 기초연구사업(개인연구) 및 보건복지부 보건의료기술연구개발사업의 지원으로 수행되었으며, 신경학 분야의 국제학술지 애널스 오브 뉴롤로지(Annals of Neurology) 11월 18일자에 게재되었다.

<참고자료> : 1. 논문의 주요내용      2. 연구결과 개요
             3. 연구이야기           4. 용어설명
             5. 그림설명            

논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 : Cerebral White Matter Abnormalities in Patients with Charcot-Marie-Tooth Disease
   - 저자 정보 : 이향운(이화여자대학교, 교신저자), 최병옥(성균관대학교, 교신저자), 이민아(이화여자대학교, 제1저자), 박창현(이화여자대학교, 제1저자), 정화경(이화여자대학교, 공동저자), 김현진(이화여자대학교, 공동저자), 최윤서(이화여자대학교, 공동저자), 유정현(이화여자대학교, 공동저자), 윤영철(성균관대학교, 공동저자), 홍영빈(성균관대학교, 공동저자), 정기화(공주대학교, 공동저자)

□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성
   ○ 뇌신경 네트워크의 연구가 정상적인 뇌기능 뿐 아니라 만성뇌질환 환자들의 구조적 기능적 뇌연결성 변화를 연구하는데 중요하다는 취지 하에 미국 오바마 정부에서 전격적으로 Brain Project를 진행하고 있으며, 이러한 연구분야가 세계적인 주목을 받아오고 있다.
   ○ 그러나 아직 다양한 뇌질환에서의 뇌신경 네트워크의 컴퓨터화 정량적 분석방법에  대해서는 아직 밝혀져 있지 않아 체계적인 분석기법 개발과 질환에 따른 적용방법에 대한 개발이 반드시 필요하다. 

 2. 연구내용
   ○ 이 연구에서는 샤르코마리투스병 환자 57명과 정상군 30명을 대상으로 환자군은 유전자형 및 임상적 표현형 별로 CMT1A, CMT2A, CMTX1, NEFL (CMT1E, CMT2F, intermediate DI-CMT)로 각각 나누어 확산텐서영상을 시행하였다.
   ○ 그 결과, CMT1A를 제외한 모든 유전자형에서 대뇌 및 소뇌의 백질변성 소견을 보였으며, 이는 각 유전자형 환자의 임상적 증상의 심각도와 밀접하게 관련되어 있어, 이들 유전자형에서 중추신경계 운동회로의 이상과 임상증상이 직간접적으로 연관되어 있음을 보여준다.
  
3. 연구 성과
   ○ 유전성 신경병인 샤르코마리투스병의 유전자형별로 대뇌 및 소뇌의 백질부위 미세뇌구조 변성을 가시화하여 밝혀 특정 유전자형별 중추신경계 운동신경회로 이상의 동반 여부를 객관적으로 규명하였다.
   ○ 이 연구를 통하여 샤르코마리투스병뿐만 아니라 앞으로 다양한 만성뇌질환과 퇴행성뇌신경질환에서 뇌신경네트워크의 구조적 기능적 이상을 규명하는데 적용가능한 뇌매핑기법 연구기법을 개발함으로써 앞으로 기초 및 임상연구에 다양한 적용 가능하고 이를 기반으로 뇌신경 네트워크 분석에 기반한 뇌 커넥토노믹스* 원천 기술 개발에 이바지할 것으로 기대된다.
       *뇌커넥토노믹스 : 최근 뇌과학에서 분석을 시도하고 있는 뇌신경 연결지도는 커넥톰 connectome이라 명명하고, 커넥톰을 작성하고 분석하는 분야는 커넥토믹스 connectomics라 불린다.

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
  ㅇ 뇌신경 네트워크의 연구가 정상적인 뇌기능 뿐 아니라 만성뇌질환 환자들의 구조적 기능적 뇌연결성 변화를 연구하는데 중요하다는 취지 하에 미국 오바마 정부에서 전격적으로 Brain Project를 진행하고 있으며, 이러한 연구분야가 세계적인 주목을 받고 있다.
  ㅇ 그러나 아직 다양한 뇌질환에서의 뇌신경 네트워크의 컴퓨터화 정량적 영상분석기법에 대해서는 아직 밝혀지 있지 않아, 체계적인 분석기법 개발과 질환에 따른 적용방법에 대한 개발이 반드시 필요하다.

2. 연구내용
  ㅇ 이 연구에서는 샤르코마리투스병  환자 57명과 정상군 30명을 대상으로 환자군은 유전자형 및 임상적 표현형 별로 CMT1A, CMT2A, CMTX1, NEFL (CMT1E, CMT2F, intermediate DI-CMT)로 각각 나누어 확산텐서영상을 시행하였다.
   ㅇ 그 결과, CMT1A를 제외한 모든 유전자형에서 대뇌 및 소뇌의 백질변성 소견을 보였으며, 이는 각 유전자형 환자의 임상적 증상의 심각도와 밀접하게 관련되어 있어, 이들 유전자형에서 중추신경계 운동회로의 이상과 임상증상이 직간접적으로 연관되어 있음을 보여준다.

3. 기대효과
  ㅇ 물리적으로 소멸 및 분해가 가 유전성 신경병인 샤르코마리투스병의 유전자형별로 대뇌 및 소뇌의 백질부위 미세뇌구조 변성을 가시화하여 밝혀 특정 유전자형별 중추신경계 운동신경회로 이상의 동반 여부를 객관적으로 규명하였다.
  ㅇ 본 연구에서는 샤르코마리투스병 환자 57명과 정상군 30명을 대상으로 환가군은 유전자형 및 임상표현형 별로 CMT1A, CMT2A, CMTX1, NEFL (CMT1E, CMT2F, intermediate DI-CMT)로 각각 나누어 확산텐서영상을 시행함.
  ㅇ 본 그 결과 CMT1A 를 제외한 모든 유전자형에서 대뇌 및 소뇌의 백질변성 소견을 보였으며, 이는 각 유전자형 환자의 임상적 증상의 심각도와 밀접하게 관련되어 있어, 이들 유전자형에서 중추신경계 운동회로의 이상과 임상증상이 직접적으로 연관되어 있음을 보여준다.
  ㅇ 또한 다양한 만성뇌질환과 퇴행성뇌신경질환에서 뇌신경네트워크의 구조적, 기능적 이상을 규명하는데 최신 뇌매핑기법을 적용하여 기초 및 임상연구에 다양하게 적용하고 이를 토대로 원천 기술 개발에도 이바지할 수 있을 것으로 기대된다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

선천적으로 근육마비가 진행되어 결국은 걷지 못하는 환자들의 여 소멸 및 분해가 가능한 전자소자는 전 세계적으로 활발하게 진행되었지만, 제대로 된 분석기법을 통한 연구는 부족하였다. 이를 객관적으로 규명하는 것은 병인을 이해할 뿐만 아니라 효과적으로 방지하는 것이기 때문에 이를 위한 연구를 수행하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

본 대학병원에서 정기적으로 추적 관찰하던 샤르코마리투스병  환자들 중에서 특정 유전자형에서 간혹 뇌영상에서 뇌백질 병변이 관찰되는 경우가 있었다. 선천적 유전성 말초신경염으로 알려져 있는 샤르코마리투스병 환자들의 대뇌 및 소뇌피질에서 중추운동신경계의 이상이 과연 존재하는지를 알아내기 위하여 본 연구를 진행하게 된 계기가 되었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

만성뇌질환을 앓고 있는 환자들은 스스로 불치의 병을 앓고 있다고 생각하고 있어 만성적으로 우울증에 빠져있게 되므로 연구를 수행하는데 어려움이 많았다. 이러한 문제를 해결하기 위해 정기적으로 환우회를 열고, 환자들과 보호자들이 스스로 자발적으로 연구의 중요성을 깨닫게 되어 연구에 대한 거부감을 줄인 후, 확산텐서영상 및 임상정보를 안정적으로 수집할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존에 일부 샤르코마리투스병 환자에서 산발적으로 뇌영상 이상이 보고되고 있었으나, 희귀성 유전질환이라 대단위 연구가 어려웠다. 이 연구에서는 유전자 변형 위치가 정확하게 밝혀진 다양한 유전자형의 샤콧마리투스 환자들을 체계적으로 모집하여 대단위의 확산텐서영상을 시행함으로써 기존에 의심했던 CMT2A, CMTX1 유전자형 뿐만 아니라 새로이 CMT1F, CMT2E, dominant-intermediate CMT의 유전자 아형을 포함하는 NEFL 유전자군에서 세계 최초로 객관적 정량적 뇌백질변성을 증명함으로써 기존의 연구와 매우 큰 차별성이 있다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

향후 다양한 만성뇌질환과 퇴행성뇌신경질환에서 뇌신경네트워크의 구조적, 기능적 이상을 규명하는데 최신 뇌매핑기법을 적용하여 기초 및 임상연구에 다양하게 적용하고 이를 토대로 원천 기술 개발에도 도전할 계획이다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

터미네이터 영화를 보다가 뇌신경 네트워크의 정보를 시뮬레이션하여 인공지능을 만들거나, 인간과 대치하던 인공지능의 네트워크 정보를 분석하여 변형함으로써 인공지능을 물리치는 과정을 보고 뇌신경망의 미세구조를 정량적으로 분석함으로써 신경계질환의 병인을 밝히고 치료에도 적용할 수 있다는 아이디어를 얻게 되었다.

용 어 설 명

1. 애널스 오브 뉴롤로지 (Annals of Neurology) 誌
  ○ 애널스 오브 뉴롤로지는 임상신경학 및 뇌신경과학의 모든 측면에 초첨을 맞춘 국제적으로 이 분야에서 국제적으로 저명한 학술지. (피인용지수 : 9.781)
 
2. 확산텐서영상 (Diffusion tensor imaging, DTI)
  ○ 확산텐서영상은 물분자의 확산정도와 방향이 뇌신경질환에서 확산텐서영상은 물분자를 이용해 뇌의 신경세포를 영상으로 촬영하는 진단법으로 물분자가 확산될 때 신경섬유의 다발에 의해서 특정방향으로 더 많이 확산되는 성질을 이용해 뇌신경질환의 진단과 치료에 많은 도움을 준다.

3. 샤르코마리투스병 (혹은 샤르코-마리-투스병; Charcot-Marie-Tooth disease, 약자로 CMT로 칭함)
   ○ 샤르코마리투스병은 말초신경의 운동신경 및 감각신경이 특정한 유전자 돌연변이에 의해서 파괴되는 질환을 말한다. 이 질환의 발생빈도는 인구 2,500명당 1명으로 현재까지 알려진 희귀질환 중에서 높은 빈도를 보인다. 전세계적으로는 약 280만명의 환자가 있다고 알려져 있다. 임상 증상은 환자에 따라 매우 다양하며 팔다리의 기형, 근위축, 감각소실, 보행실조 및 장애 등이 어린 나이에 발병하거나 성인이 되어서 발병한다. 증상이 일단 발생하면 이후 장애가 점차 심해져서 결국은 보행이 불가능해져서 휠체어를 타거나 혹은 젓가락질, 단추 잠그기 등이 불가능해져서 주위의 도움이 없이는 일상생활이 불가능해 진다. 유전자 변이형 및 전기생리학적 소견에 따라 약 80개 이상의 아형으로 분류된다. 신경학적 진찰, 전기생리학적 검사 및 유전자 검사 결과로 진단 가능하다. 현재까지 승인된 치료약이 전혀 없어서 치료약의 개발이 시급한 질환이다.

그 림 설 명

    (그림 1) CMT환자의 서로 다른 유전자형에서 확산텐서영상의 결과에서 차이
    CMT1A를 제외한 MFN2, CMTX1, NEFL (1F, 2E, DI-CMT)군에서 백질변성의 변화가 있었다. 뇌백질에서 물분자들이 신경섬유에 평행한 방향으로 자유롭게 움직이는데  그 움직임이 제한을 받게 되면 확산 비등방성을 일으키게 된다. 조직의 확산 비등방성을 정량화하기 위해 확산텐서영상에서 사용되는 여러 모수 (parameter)중에서 MFN2그룹에서는 FA값이 감소하고 RD값이 증가했으며 CMT1 그룹에서는 FA값이 감소하고 RD값이 증가했고, NEFL그룹의 아형인 1F 그룹에서는 FA, AD값이 감소하고 RD값이 증가했으며, 또 다른 이형인 2E그룹에서는 FA, AD값이 감소하고 RD값이 증가했고, 다른 아형인 DI-DMT그룹에서는 FD, AD값이 감소하고 RD값이 증가하는 결과를 보여 백질의 뇌신경에 변화를 보였다.

                
    (그림 2) 샤르코마리투스병 환자에서의 확산텐서영상 상의 뇌백질 변성의 임상적 의의
    샤르코마리투스병 환자의 유전자형인  1B형, X1형, 1F형, 2E형, 중간형에서 백질변성의 모수들과 임상적증상의 심각도와도 밀접한 관련이 있었다. 2A형에서는 근력 소실이 심할수록 근력측정의 정도가 감소하여 FA값이 증가하였으며, 일상생활의 기능장애의 정도가 심할수록 FA값이 감소하였다. X1형에서는 근력의 소실이 심할수록 RD값이 감소하고 FA값이 증가하였다. 1F형, 2E형, 중간형에서도 마찬가지로 근력 소실이 심할수록 FA값이 감소하였고 신경병증의 증상이 심할수록 FA값이 감소하였다.