출생 성비 균형을 조절하는 RNA 발견-Y염색체를 지닌 정자의 기능에 관여하는 RNA 발견

출생 성비 균형을 조절하는 RNA 발견-Y염색체를 지닌 정자의 기능에 관여하는 RNA 발견

등록일2021.06.10.

 

 

 

출생 성비 균형을 조절하는 RNA 발견

Y염색체를 지닌 정자의 기능에 관여하는 RNA 발견 

 

 

 

 

□ 단백질을 만들지 않는 긴 비암호화 RNA가 출생성비 균형에 관여한다는 생쥐모델에서의 연구결과가 소개되었다. 

○ 긴 비암호화 RNA(long non-coding RNA)는 전령 RNA처럼 단백질을 만들기 위한 정보를 가지고 있진 않지만 RNA 그 자체로 분화와 발달과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 조명 받고 있다. 정소에서도 긴 비암호화 RNA가 많이 만들어지지만 그 기능은 잘 알려지지 않았었다. 

 

□ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 지스트(광주과학기술원) 조정희 교수와 홍성현 대학원생 연구팀이 정소에서만 생성되는 특이한 비암호화 RNA가 Y염색체를 가진 정자의 기능을 도와 출생성비 균형에 관여함을 규명했다고 밝혔다. 

○ 연구팀은 이 비암호화 RNA를 테쉴(Teshl; testis-specific HSF2-interacting long non-coding RNA)이라고 명명했다.

 

□ 사람을 포함한 포유류에서 성별은 아버지로부터 X염색체를 가진 정자를 물려받는지 또는 Y염색체를 가진 정자를 물려받는 지에 따라 결정된다. 따라서 각 염색체를 가진 정자의 양과 질은 출생 성비의 균형을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 

○ 정자의 생성과 기능에 관여할 것으로 생각되는 정소 특이 유전자(약 1,000개)가 존재하는 데 주로 전령 RNA를 매개로 하여 단백질로 번역되는 유전자에 대한 연구가 이뤄져왔다. 

 

□ 연구팀은 긴 비암호화 RNA가 정소에 많은 점에 주목하여 26개의 정소 특이적 비암호화 RNA를 발굴했다.

○ 이 가운데 사람에서도 존재하며 높은 발현양의 특성을 가진 테쉴에 특히 주목하여 생쥐에서 테쉴 유전자를 제거한 동물모델을 제작하였다.

 

□ 테쉴이 결여된 수컷 생쥐가 가진 정자의 머리형태가 비정상적이었고 이 생쥐로부터 태어난 자손 중 수컷의 비율이 줄어든 것을 확인했다. 

○ 구체적으로 테쉴이 특정 전사인자에 결합해 Y염색체에 존재 하는 유전자의 발현을 돕는다는 것을 알아냈다. Y염색체를 가진 정자를 촉진하여 성비균형에 관여한다는 것이다. 

 

□ 연구팀은 출생 성비 불균형이 유전적인 원인으로 발생할 수 있을 가능성이 있다고 설명했다. 

○ 한편 긴 비암호화 RNA는 다양한 구조 및 기능을 가지고 조직이나 세포에 미치는 영향이 크며 조직 특이적인 발현을 보인다는 측면에서 진단마커 및 치료제로 개발할 수 있는 좋은 소재가 될 수 있다. 

 

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(중견연구)과 지스트연구원사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 사이언스 어드밴시스(Science Advances)에 6월 9일 게재되었다. 

 

주요내용 설명

 

 <작성 : 지스트 홍성현 대학원생 및 조정희 교수>

 

논문명

Testicular germ cell-specific lncRNA, Teshl, is required for complete expression of Y chromosome genes and a normal offspring sex ratio

저널명 

Science Advances

키워드 

Infertility(불임 또는 난임), Reproduction(생식), Sex ratio(성비), Sperm(정자), Testis(정소),  

저  자

조정희 교수(교신저자, 지스트), 홍성현 박사과정(제1저자, 지스트), 한귀동 박사과정(지스트), 이승재 박사과정(지스트), 줄리에 코켓 박사(Julie Cocquet, 프랑스 국립 보건 의료 연구소)

 

1. 연구의 필요성

○ 결혼한 부부의 약 15% 정도가 난임*으로 고통 받으며 명확한 원인이 밝혀 지지 않은 경우는 그 중 약 10~20%를 차지한다. 따라서 난임을 유발할 수 있는 새로운 원인 규명과 그에 맞는 치료가 필요하다.※난임 : 피임을 하지 않은 상태에서 정상적인 성관계를 하면서 약 1년 이내에 임신이 되지 않는 경우를 말함.

○ 수정(fertilization) 시의 성비*(1차 성비)는 수컷 쪽으로 편중되어 있지만, 수컷 배아의 높은 유산율(2차 성비)과 출산 후의 높은 사망률(3~4차 성비)로 인하여 결국 1:1에 가깝게 된다. 따라서 성비를 보존하는 유전적 메커니즘을 밝히는 것은 곧 생명체 유지의 핵심이다.※성비(性比, sex ratio): 한 생물 종 내에서 암컷에 대한 수컷의 개체 수 비율을 말함.

○ 포유류의 정자는 정소(testis)에서 정자형성과정(spermatogenesis)을 거쳐 만들 어지며, 성염색체(sex chromosome)에 존재하는 유전자는 이 과정에서 중요한 기능을 한다. 하지만 성염색체 유전자의 발현을 조절하는 메커니즘에 관한 연구는 부족하다.

○ 긴 비암호화 RNA(long noncoding RNA, lncRNA)는 길이가 200 뉴클레오 티드(nucleotide) 이상이고 단백질로 번역되지 않는 RNA다. 이들은 분화 및 발달을 포함한 다양한 생물학적 과정에서 중요하다. 정소에서 수많은 긴 비암호화 RNA가 발현하지만, 그 기능에 관한 연구는 부족하다.

2. 연구내용 

○ 테쉴(Teshl; testis-specific HSF2-interacting long non-coding RNA)이 정소에서만 특이적으로 발현하는 긴 비암호화 RNA임을 확인했고, 감수분열 이후의 세포핵(nucleus)에만 존재함을 알아냈다.

○ 크리스퍼-캐스9(CRISPR/Cas9) 유전자 가위를 이용하여 테쉴(Teshl)이 발현하지 않는 생쥐를 제작했다. 이 수컷 생쥐 정자의 머리 형태가 비정상임을 확인했다.

○ 테쉴(Teshl)이 결핍된 수컷 생쥐를 암컷 생쥐와 교배하여 태어난 새끼의 수는 정상 수컷에 비해 감소했다. 특히 테쉴(Teshl) 유전자 결핍 생쥐로부터 태어난 새끼의 암컷 대 수컷의 비율이 1:0.641임을 확인했다. 이는 정상적인 1:1 비율에 비해 수컷 새끼 수가 현저히 감소했음을 의미한다.

○ 정상 및 유전자 결핍 생쥐 정소의 전사체 분석(RNA-seq)을 수행한 결과, X염색체에 존재하는 유전자의 발현은 증가하고 Y염색체 유전자의 발현은 감소함을 발견했다. 이러한 현상은 테쉴(Teshl)이 전사인자 중 하나인 열충격인자-2(HSF2; heat shock factor 2)와 결합하여 Y염색체 유전자들(Sly 및 Ssty 유전자)의 발현을 촉진하기 때문인 것임을 밝혔다. 

○ 요약하면 테쉴(Teshl)이 Y염색체 유전자들의 발현을 촉진하여 Y염색체를 가진 정자의 기능을 도와줌으로써 출생 성비 균형을 유지함을 밝혔다.

 

3. 연구성과/기대효과

○ 긴 비암호화 RNA의 돌연변이로 인해 출생 성비 불균형이 발생하고, 나아가 성비 왜곡(sex ratio distortion)이 발생하는 것은 생명 개체의 유지에 치명적이다. 본 연구성과는 긴 비암호화 RNA가 성비에 관여함을 최초로 밝힘으로써 성비에 대한 생물학적 및 유전학적 측면에서의 지식을 한 단계 발전시킨 계기가 되었다. 

○ 이번 연구는 정소에서만 발현하는 긴 비암호화 RNA의 정자형성과정 동안의 역할을 밝힌 것으로, 원인 불명의 난임을 진단하고 치료하는 새로운 단서가 될 것이다. 현재 성장하고 있는 RNA 치료제 시장을 바탕으로 테쉴(Teshl)을 활용한 난임 진단 마커 개발 및 난임 치료제 개발의 기반이 될 것이다.

 

그림 설명

 

 

 

- 테쉴(Teshl): 본 연구에서 발견한 정소에서만 발현하는 긴 비암호화 RNA

- HSF2: ‘열충격인자-2 (heat shock factor 2)’으로 불리우는 전사인자

- Sly 및 Ssty: Y염색체에 위치하는 유전자

(그림 1) 발생 중인 정세포(spermatid)에서 테쉴(Teshl)의 역할

정상 생쥐(마우스)의 정세포에서 테쉴(Teshl)은 열충격인자-2(HSF2)와 결합하여 Y염색체에 있는 유전자(Sly와 Ssty)의 발현을 증가시킨다. 이로써 Y염색체를 가진 정자들의 기능을 도와주고 출생 성비의 균형을 유지한다. 

반면 테쉴(Teshl)이 결핍된 생쥐의 정세포에서는 Y염색체 유전자 발현이 감소하여 이 세포에서 유래된 정자의 기능도 감소한다. 

[그림설명 및 그림제공 : 지스트 홍성현 대학원생 및 조정희 교수]

 

 

(그림 2) 정상 생쥐(마우스) 정자와 테쉴(Teshl) 결핍 생쥐 정자의 비교          

주사전자현미경(scanning electron microscopy)으로 정상 생쥐 정자와 테쉴(Teshl) 결핍 생쥐 정자의 머리 형태를 관찰한 결과이다. 테쉴(Teshl) 결핍 생쥐 정자의 경우, 머리 부분에 다양한 형태적 비정상이 관찰되었다.

[그림설명 및 그림제공 : 지스트 홍성현 대학원생 및 조정희 교수]

 

 

연구자 소개

 

 

<조정희 교수, 교신저자>

 

1. 인적사항

 ○ 소 속 : 광주과학기술원 생명과학부

 

 

 

 

2. 경력사항 

 ○ 1998 ~ 2000 미 California 주립대 (Davis 캠퍼스) 박사후 연구원

 ○ 2000 ~ 2001 미 국립보건원 (NIEHS, NIH) 박사후 연구원 

 ○ 2001 ~ 현재  지스트(광주과학기술원) 조교수, 부교수, 교수

 ○ 2002 대한남성과학회 젊은과학자상 수상

 ○ 2011  지스트(광주과학기술원) 기여상 총장표창 

 ○ 2012 지스트(광주과학기술원) 연구상 총장표창

 ○ 2018 지스트(광주과학기술원) 공로상 총장표창 

 ○ 2020     과학기술정보통신부 장관표창(제53회 과학의 날 기념) 

 ○ 2021 ~ 현재  지스트(광주과학기술원) 대학장

 

3. 전문분야 정보

 ○ 발생학 및 생식학 (남성생식 및 초기배아 연구)

 

4. 연구지원 정보

 ○ 2019 ~ 2021 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(중견연구자)

<홍성현 박사과정, 제1저자>

 

1. 인적사항

 ○ 소 속 : 광주과학기술원 생명과학부

 

 

 

 

 

 

2. 경력사항 

 ○ 2015 ~ 현재 광주과학기술원 석박사통합과정

 

3. 전문분야 정보

 ○ 발생학 및 생식학 (정자발생 및 남성생식 연구)