항생제 원료물질 합성하는 만능촉매 개발- IBS 연구진, 탄소양이온 합성 및 반응경로 조절하는 새로운 촉매 개발

항생제 원료물질 합성하는 만능촉매 개발- IBS 연구진, 탄소양이온 합성 및 반응경로 조절하는 새로운 촉매 개발

 

보도일2020-12-22 01:00 연구단명분자활성 촉매반응 연구단

항생제 원료물질 합성하는 만능촉매 개발
- IBS 연구진, 탄소양이온 합성 및 반응경로 조절하는 새로운 촉매 개발 -
- 다양한 구조의 의약품 원료 합성 성공 … 부작용 줄인 신약 개발 기대 -

화학소재, 의약품, 플라스틱 등 우리가 소비하는 대부분의 공산품은 유기화학 반응의 산물이다. A라는 물질이 화학반응을 거쳐 B라는 물질로 변할 때 짧은 수명을 가진 중간단계를 거치는데, 이 중간물질의 하나가 ‘탄소양이온 탄소양이온(Carbocation): 양전하를 띤 탄소 원자를 포함하는 분자 이온
’이다.
기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 장석복 분자활성 촉매반응 연구단장 연구팀은 탄소양이온을 효과적으로 생성하고, 이를 원하는 구조의 유기화합물로 변환시키는 새로운 촉매를 개발했다. 또, 이 촉매를 활용해 자연에 풍부한 탄화수소 물질로부터 의약품의 주요 원료인 감마 및 베타 락탐 락탐(Lactam): 분자 내에 –CONH- 결합을 함유하는 고리모양 질소화합물의 일종
을 제조하는 데도 성공했다.
탄소와의 결합을 견인하는 탄소양이온은 유기화학 반응에서 중요한 중간체 중 하나다. 매우 불안정해 여러 분자와 쉽게 반응을 일으키지만, 수명이 10억 분의 1초 보다 짧아 실험적 관찰은 물론 반응성 조절이 어려웠다. 탄소양이온의 존재를 처음으로 확인한 연구에 1994년 노벨화학상 1994년 현대 유기화학의 기초물질인 탄소양이온을 발견하고 실험방법을 정립한 업적을 인정받아 조지 올라 교수가 노벨화학상을 수상하였다.
이 수여됐을 정도다.
탄소양이온은 탄소에 붙은 수소 이온을 제거하여 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다. 하지만 한 분자 내 여러 개의 수소가 존재할 경우 특정 수소이온만을 선택적으로 제거하기 어려웠다. 즉, 불안정성 때문에 합성이 까다로운데다, 원하는 특정 유형 화합물만을 골라 합성하기 어려웠다는 의미다.
IBS 분자활성 촉매반응 연구단은 새로운 촉매를 개발하여 이 난제를 해결했다. 연구진은 2018년 3월 국제학술지 ‘사이언스(Science)’에 발표한 이리듐 촉매 장석복 단장 연구팀은 이리듐(Ir) 기반 새로운 촉매를 개발해 자연에 대량으로 존재하는 탄화수소로 의약품의 핵심 구성성분인 감마-락탐을 합성하는데 성공했다. 이리듐은 주기율표 제9족에 속하는 백금족 원소다.
를 탄소양이온의 형성과 변환 등 모든 반응 단계에 관여하는 다측면성 촉매로 개선했다. 우선 친전자성이 도입됐을 때 탄소양이온이 쉽게 형성된다는 기존 연구에 착안해 나이트렌 나이트렌(R-N:) : 1가의 질소 원자와 두 쌍의 비공유전자쌍을 가진 전기적으로 중성인 유기화학반응 중간체
이라는 강한 친전자체를 탄소-탄소 이중결합에 삽입시켜 탄소양이온을 효과적으로 만들도록 촉매를 설계했다.
연구를 주도한 홍승윤 박사후연구원은 “계산화학 시뮬레이션을 통해 촉매의 특정 부분이 정확히 원하는 위치에서 수소이온을 흡수하는 스펀지 역할을 함을 파악했다”며 “이 스펀지 역할을 극대화한 촉매 설계를 통해 반응경로를 조절해 부산물 형성 없이 원하는 화합물만을 선택적으로 합성할 수 있었다”고 설명했다.
이번 연구로 석유, 천연가스 등 탄화수소화합물로부터 더 다양한 의약품 원료물질을 개발할 것으로 기대된다. 2018년 개발한 촉매는 5각형 고리 구조 질소화합물인 감마-락탐(제약품의 기본 골격)만을 합성할 수 있었다. 그러나 이번 촉매는 4각형 고리 구조인 베타-락탐까지 합성 가능하다. 베타-락탐은 페니실린 등 항생제 계열 약물에서 가장 큰 비중을 차지하는 원료물질이다.
더 나아가 연구진은 두 유형의 거울상 이성질체 중 한쪽 분자만을 95% 이상의 정확도로 골라 합성하는 데도 성공했다. 부작용을 유발할 수 있는 카이랄성(거울상 이성질성) 약물의 형성을 막아 부작용 위험을 줄인 신약 개발을 견인할 것으로 기대된다.
장석복 단장은 “유기화학 반응의 핵심 중간체인 탄소양이온을 효율적으로 생성하고, 반응경로를 조절했다는 학문적 진보와 함께 다양한 응용 가능성을 열었다는 산업적 의의가 있다”며 “감마-락탐, 베타-락탐은 물론 카이랄 화합물까지 합성 가능한 ‘만능 촉매’를 이용하면 자연에 풍부한 물질로부터 다양한 구조의 의약품을 개발할 수 있을 것”이라고 말했다.
연구결과는 12월 22일 새벽 1시(한국시간) 화학분야 권위지인 네이처 카탈리시스(Nature Catalysis, IF 30.471) 온라인 판에 실렸다.

연구 추가 설명

논문명/저널명
Catalytic Access to Carbocation Intermediates via Nitrenoid Transfer Leading to Allylic Lactams / Nature Catalysis
저자정보
Seung Youn Hong, Dongwook Kim and Sukbok Chang*
연구
이야기
[연구 배경] 탄소양이온은 새로운 물질을 합성하는 많은 유기 반응의 핵심 중간체이며, 탄소양이온의 발견은 유기합성 및 반응 메커니즘 연구의 급진적인 발전을 불러왔다. 이 때문에 탄소양이온을 생성시킬 수 있는 방법에 관해 많은 연구가 진행되었다. 가장 보편적인 방법에서는 강한 산 조건이 필요로 했지만, 최근 촉매를 활용하여 온화한 조건에서 탄소양이온 반응을 매개할 수 있음이 알려졌었다. 하지만 이러한 발전에도 불구하고, 높은 불안정성의 탄소양이온을 선택적으로 원하는 유기화합물로 변환하는 것은 아직 어려운 과제로 남아있었다. 특히 제거 반응은 여러 합성 가능한 화합물 중 오직 가장 안정한 형태의 이성질체만을 만들 수 있다는 한계가 있었다.
[연구 과정]
본 연구는 동 연구단에서 2018년 Science지에 보고했던 촉매 합성 기술을 활용하여 탄소양이온 생성에 적합한 이리듐 촉매를 새롭게 디자인했다. 알케인 화합물의 친전자성 삽입 반응(electrophilic addition)이 탄소 양이온에 접근하는 가장 널리 알려진 방법임에 착안, 연구진은 촉매가 디 옥사졸론(dioxazolone) 기질과 만나 생성하는 나이트렌 중간체가 강한 친전자성 물질로 행동할 수 있도록 하여 탄소양이온을 효과적으로 만드는 촉매를 개발했다. 또한, 범밀도함수이론(density functional theory)를 이용한 양자 화학적 평가로 촉매가 분자 내 염기로 작용하여 탄소양이온을 원하는 유기화합물로 변환시키는 단계에도 영향을 미친다는 것을 확인했고, 이를 극대화해 높은 위치 선택성을 주는 촉매를 완성했다. 이후 탄소양이온의 특성인 자리 옮김 반응과 치환 반응을 끌어낼 수 있는 기질을 활용하여 탄소양이온의 존재를 실험적으로 다시 한 번 증명했다. 이 방법을 활용하여 합성적 측면에서 기존 방법으로는 만들기 어려웠던 고부가가치의 알릴릭 락탐(allylic lactam)을 높은 선택성과 수율로 생성시키는데 성공했다. 또한, 이미 개발된 많은 항생제 및 의약품의 핵심 골격 구조인 베타-락탐과 카이랄-락탐의 합성에도 적용함을 증명하여, 새로운 촉매의 우수성을 입증하였다.
[성과 차별점] 이전의 연구들에서는 주로 탄소양이온을 어떻게 효과적으로 형성할 것인지 대한 질문에 초점을 두고 진행되어왔다. 실제 탄소양이온의 다양한 접근법이 개발되었지만, 실제 합성 응용에 있어 선택성 조절의 어려움이 항상 수반되었다. 본 연구를 통해 촉매 반응의 모든 단계를 제어할 수 있는 다측면성 촉매를 개발하였으며 이를 통해 기존 탄소양이온 제거 반응과는 정반대의 위치 선택성을 유도하는 최초의 촉매적 방법을 증명할 수 있었다. 향 후 본 연구단에서는 이리듐 촉매 같은 희토류를 넘어 훨씬 많이 존재하는 1주기 전이금속 등을 활용해 지속 가능한 새로운 촉매를 만들어갈 계획이다.

그 림 설 명

 

[그림 1] 연구 성과 개요
IBS 분자활성 촉매반응 연구단이 개발한 촉매는 친전자체인 나이트렌을 일시적으로 형성해 탄소양이온을 효과적으로 만들어낸다. 이후, 촉매가 제거반응에 직접 관여하도록 유도하여 유용한 락탐만을 높은 정확성(>95%)으로 합성하는 기술을 개발했다.

[그림 2] 연구진의 모습
장석복 IBS 분자활성 촉매반응 연구단장(오른쪽, 교신저자)과 홍승윤 연구원(왼쪽, 제1저자), 김동욱 연구원 (가운데, 제2저자)

[그림 3] 연구진의 모습
장석복 IBS 분자활성 촉매반응 연구단장(오른쪽, 교신저자)과 홍승윤 연구원(가운데, 제1저자), 김동욱 연구원(왼쪽, 제2저자)

[그림 4] 계산화학으로 예측한 탄소양이온 구조와 이리듐 촉매 반응 메커니즘
본 연구진은 컴퓨터 시뮬레이션을 활용한 계산화학으로 반응 과정에서 생성되는 탄소양이온의 구조를 밝혔다. 촉매의 리간드 부분이 내부 염기로 작용하여 원하는 탄소-수소 결합을 선택적으로 분해하는 ‘리간드-촉진 수소이온 이동’ 모델로 반응이 진행됨을 규명하여, 윗 경로를 선택적으로 따라 유용한 생성물 분자에 도달함을 확인했다.

[그림 5] 이번 연구로 합성에 성공한 물질
연구진이 개발한 새로운 만능촉매와 이를 활용한 탄소양이온 응용 반응 및 합성에 성공한 다양한 물질들: 감마-락탐, 베타-락탐, 카이락 락탐.

 

연구진 이력사항

<장석복 IBS 분자활성 촉매반응 연구단 단장, 교신저자>

1. 인적사항
○ 소 속 : IBS 분자활성 촉매반응 연구단
KAIST 화학과

 

2. 경력사항
○ 1996 - 1998 美 Caltech, 박사 후 연구원
○ 1998 - 2002 이화여자대학교, 화학과, 조교수
○ 2002 - 현재 한국과학기술원(KAIST) 화학과 부교수, 정교수
○ 2008 - 2011 한국과학기술원(KAIST), 화학과, 학과장
○ 2012 - 현재 기초과학연구원(IBS), 분자활성 촉매반응 연구단 연구단장
○ 2018 - 현재 한국과학기술원(KAIST), 화학과 특훈교수

3. 수상 실적
○ 2010 대한화학회 학술상
○ 2012 한림원/전국총장협의회/S-Oil 우수학위논문 지도상 (조승환박사)
○ 2013 제9회 경암학술상 (경암교육문화재단)
○ 2013 제14회 한국과학상
○ 2014 한림원 정회원 선정
○ 2015 지식창조대상 (미래창조과학부)
○ 2016 요시다상 (일본 국제유기화학회 재단)
○ 2017 훔볼트연구상 (독일 알렉산더 훔볼트 재단)
○ 2017 제1회 미국화학회-대한화학회 연구상
○ 2018 제1회 한국도레이 과학기술대상
○ 2018 한림원/전국총장협의회/S-Oil 우수학위논문 지도상 (신광민박사)
○ 2019 대한민국 최고과학기술인상
○ 2019 한림원/전국총장협의회/S-Oil 우수학위논문 지도상 (박윤수박사)
○ 2020 제15회 동곡상 (동곡사회복지재단)
○ 2020 한림원/전국총장협의회/S-Oil 우수학위논문 지도상 (홍승윤박사)

4. 주요 업적
장석복 단장은 반응성이 낮은 탄소-수소 결합을 활성화하여 다양한 작용기를 도입할 수 있는 효율적인 촉매 시스템 개발 및 반응 메커니즘 규명을 주요 연구주제로 삼고 있다. 2015년부터 6년 연속 클래리베이트 애널리틱스가 분석한 ‘세계에서 가장 영향력 있는 연구자(HCR, Highly Cites Researcher)’로 선정됐다. 국제적인 학술지인 Account of Chemical Research, Journal of the American Chemical Society, The Journal of Organic Chemistry의 편집 자문위원으로 활동하고 있으며, 2015년부터는 ACS Catalysis의 부편집장(Associate Editor)을 맡고 있다.

<홍승윤 IBS 분자활성 촉매반응 박사후연구원, 제1저자>

1. 인적사항
○ 소 속 : IBS 분자활성 촉매반응 연구단
KAIST 화학과

<김동욱 IBS 분자활성 촉매반응 선임연구원, 제2저자>

1. 인적사항
○ 소 속 : IBS 분자활성 촉매반응 연구단
KAIST 화학과