‘세포내막의 유동성 감소’로 인한 노화 현상 규명-신규 이론 적용을 통한 노화 지연 및 역노화 신약개발에 응용 기대

‘세포내막의 유동성 감소’로 인한 노화 현상 규명-신규 이론 적용을 통한 노화 지연 및 역노화 신약개발에 응용 기대

 

작성자 : 관리자작성일 : 2020-12-24

 

‘세포내막의 유동성 감소’로 인한 노화 현상 규명
- 신규 이론 적용을 통한 노화 지연 및 역노화 신약개발에 응용 기대 -

□ 노화가 진행되면서 근육의 양과 힘이 감소하는데 이를 노인성 근감소증(sarcopenia)*이라고 일컫는다. 원인으로는 만성염증, 호르몬 불균형, 영양결핍, 줄기세포 감소, 미토콘드리아 기능저하 등에 기인한다고 알려져 있다. 그러나 이번 연구 결과를 통해 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 노화제어전문연구단 권기선 박사팀은 근육세포의 막유동성(membrane fluidity) 감소가 노인성 근감소증의 원인이라고 새로운 학설을 제시하였다.
* 노인성 근감소증(sarcopenia) : 노화로 인한 근육소실을 일컫는 말로 활동장애와 낙상을 유발하고, 이차적으로 당뇨, 비만, 심혈관질환 골감소증의 원인이 된다. 2016년 10월에 WHO는 노인성근감소증에 질병코드를 부여했다.

ㅇ 한국생명공학연구원 노화제어전문연구단 권기선 박사팀(교신저자: 권기선/이광표 박사, 제1저자: 이승민 박사)이 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료개발사업의 지원으로 수행되었고, 생물학 분야의 세계적 저널인 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 12.121) 11월 9일자 온라인 판에 게재되었다.
(논문명 : FABP3-mediated membrane lipid saturation alters fluidity and induces ER stress in skeletal muscle with aging)

□ 최근 생명연 연구팀은 한국기초과학지원연구원(KBSI) 황금숙 박사 연구팀과 공동으로 노화근육의 지질성분을 분석(lipidomics)함으로써 세포내막을 이루는 인지질(phospholipid) 성분의 변화를 발견하였다.
ㅇ 또한 연구팀은 이미 2014년에는 한국과학기술연구원(KIST)의 이철주박사 연구팀과 노화근육의 단백질성분을 분석(proteomics)한 결과 FABP3이라는 지질전달단백질(lipid chaperone)의 변화를 발견하였다.

□ 연구팀은 이런 일련의 발견에서 노화의 인과관계를 밝히게 된 것으로, 노화에 따라 증가된 지질전달단백질(FABP3)이 세포내막 성분의 포화지방산사슬을 증가시킴으로써 유동성을 감소시켜 소포체**의 스트레스를 유발하게 되고, 이는 근육양과 근력을 저하시키게 된다는 것이다.
** 소포체 : 근육량을 조절하는 단백질합성과 근력을 조절하는 칼슘신호를 관장하는 세포내소기관(organelle)으로서, 모든 생체 조직 중 근육에서 가장 구조적, 기능적으로 기여하는 바가 큰 막 구조체이다.

ㅇ 반대로 지질전달단백질(FABP3)을 인위적으로 저해시키면 막성분 중 포화지방산사슬이 감소하여 막 유동성이 증가하게 되고 소포체의 스트레스가 회복되어 노화된 근육을 젊게 되돌릴 수 있다는 근거를 제시한다.

ㅇ 연구팀은 실제 늙은 마우스를 이용한 실험에서 근육의 지질전달단백질(FABP3) 발현을 인위적으로 저해시키면 근육양 뿐 아니라 근력이 증가하는 것을 관찰하였다.

□ 이상의 실험적 근거들로부터 연구팀은 노화(시간)에 따른 유전자발현이라는 ‘생물학적’ 시계가 생체막 지질성분의 ‘화학적’ 변화를 유발하고 이는 다시 ‘물리적’인 막의 유동성을 조절함으로써 궁극적으로 ‘생리학적’인 항상성에 기여하리라는 독창적인 ‘노화의 유동성 이론(fluidity theory of aging)’을 제안하였다.

□ 생명연 권기선 박사는 “이 이론은 장차 다양한 생체기관의 노화의 원리로서 확장 적용될 뿐 아니라, 노화의 시계를 늦추거나 되돌리는 신약개발에 응용될 것으로 기대한다.” 고 밝혔다.

연 구 결 과 개 요

□ 연구배경
○ 노화로 인한 근육의 소실이 50대 후반부터 빠르게 진행되어 건강수명이 짧아지고 일상생활의 활동장애를 유발하게 된다. 노인성 근감소증(Sarcopenia)은 일상생활 활동장애를 유발하고 치명적인 낙상을 유발하며, 이차적으로 당뇨, 비만, 심혈관질환, 골감소증 등을 유발하는 주요 원인이다.
○ 2016년 10월 세계보건기구(WHO)가 급속히 증가하는 환자 추세에 발맞추어 노인성 근감소증에 질병코드 ICD-10-CM(M62.84)를 부여함으로써 근감소증 치료제에 대한 연구는 활발히 진행 중이지만 아직 FDA의 허가를 받은 치료제는 없다.

□ 연구내용
1. 노화근육에서 세계 최초로 지질성분 분석(lipidomics)
○ 노화근육에서 세포내막의 인지질구성 중 포화지방산사슬의 증가를 발견하였다.
○ FABP3의 발현은 노화에 따라 증가한다. FABP3의 증가는 세포내막 성분의 포화지방산사슬을 증가시키고, 반대로 FABP3를 인위적으로 저해하면 포화지방산사슬이 감소하게 된다. 이를 통해 FABP3가 노화관련 지질전달단백질(age-associated lipid chaperone)임을 제안하였다.
2. Real-time imaging을 이용하여 막유동성을 측정
○ 세포내막에 표지된 형광물질의 이동을 측정하는 형광회복측정법(Fluorescence Recovery after Photobleaching, FRAP)을 활용하여 포화지방산사슬이 증가하면 막유동성이 감소하는 것을 실시간 관측하였다.
3. 막유동성의 신호전달 과정규명
○ 막유동성이 소포체 스트레스 (ER stress) 신호를 조절한다는 역할을 규명함. 막유동성이 PERK라는 소포체 스트레스 신호전달인자를 직접 조절하는 것을 분자수준에서 증명하였다.

4. 근절편 수축 측정기(ex vivo muscle contractility)을 활용하여 근력측정
○ 젊은 근육에 FABP3를 인위적으로 과 발현하면 최대근력(maximum tetanic force)이 저하되고 피로도(fatigue)가 심해진다. 반대로 FABP3를 저해하면 악화된 노화근육의 최대근력과 피로도가 개선되는 것을 관찰하였다.

□ 연구성과의 의미
○ 본 연구는 노화에 따른 유전자 발현 변화가 생체막 지질성분의 ‘화학적’ 변화를 일으켜 ‘물리적‘인 막의 유동성을 조절함으로써 궁극적으로 ’생리학적‘인 항상성을 손상시킨다는 ’노화의 유동성 이론(fluidity theory of aging)’을 학계에 새롭게 제안한다.
○ 이 이론은 근육 뿐 아니라 다양한 생체기관에 확장 적용될 전망으로 노화기전연구에 활용가치가 클 것으로 예상되고 노화의 시계를 늦추는 신약개발에 광범위하게 응용될 전망이다.

 

연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

1. 노화로 인한 근육내 지질성분을 최초로 분석
2. 노화의 유동성 이론이라는 새로운 학설 제시

 

어디에 쓸 수 있나

1. 신규 MOA의 노인성 근감소증 치료제 개발에 응용
2. 지질성분변화를 동반하는 대사성 질환의 치료제 개발에 응용

 

실용화까지 필요한 시간은

본 연구는 노화의 새로운 학설을 제시하는 기초연구로 치료제 후보물질 발굴 및 임상 연구의 성공 여부에 따라 실용화에 약 5년이 소요될 것으로 예상

 

실용화를 위한 과제는

노화를 늦추기 위한 신약개발의 표적으로 막 유동성을 응용한 신개념치료제의 개발 전략 확립

 

연구를 시작한 계기는

노화에 따라 근육내부의 지질성분가 있을 것이라는 가설로부터 연구를 시작하게 되었다.

 

꼭 이루고 싶은 목표는

이번 연구를 통해 제시하고 있는 ‘노화의 막 유동성 이론’을 다양한 생체기관에 확장 적용하여 여러 노화관련 질환의 해결책을 제시하는 근거들을 제공하고 싶음.

 

신진연구자를 위한 한마디

새로운 시각, 창의적인 생각과 함께 이를 과학적으로 입증하기 위한 꾸준한 노력과 지치지 않은 용기를 갖자.

용 어 설 명

1. 노인성근감소증(sarcopenia)
◦ 노화로 인한 근육소실을 일컫는 말로 활동장애와 낙상을 유발하고, 이차적으로 당뇨, 비만, 심혈관질환 골감소증의 원인이 된다. 2016년 10월에 WHO는 노인성근감소증에 질병코드를 부여했다.

2. 소포체(endoplasmic reticulum)
◦ 소포체는 근육량을 조절하는 단백질합성과 근력을 조절하는 칼슘신호를 관장하는 세포내소기관(organelle)으로써 모든 생체 조직 중 근육에서 가장 구조적, 기능적으로 기여하는 바가 큰 막 구조체이다.

 

 

그 림 설 명

 

그림 1. (A) 막 유동성측정을 위한 형광회복측정법(Fluorescence Recovery after Photobleaching, FRAP)을 개발함.
(B) 원인유전자 FABP3의 발현 또는 포화지방산 처리에의한 근섬유세포의 막유동성 감소를 관찰함.

 

그림 2. 근육노화 흐름도; 노화에 따라 증가하는 FABP3가 세포내막 성분의 포화지방산사슬을 증가시킴으로써 막 유동성을 감소시켜 소포체 스트레스를 유발하게 되어 근육량과 근력을 저하시킴.

 

 

 

 

그림 3. 근육노화의 막 유동성 이론 : 첨부 동영상 참조

 

권기선 박사 이력사항

 

1. 인적사항

o 소 속 : 한국생명공학연구원 노화제어전문연구단

 

2. 경력사항

o 1988 – 1990 KIST 유전공학센터 / Post-Doc
o 1990 – 1996 KIST 생명공학연구소 / 선임연구원
o 1996 – 1998 미국 NIH, NHLBI / Visiting Scientist
o 1998 – 현재 한국생명공학연구원 / 책임연구원
o 2002 – 2007 고려대학교 대학원 / 객원교수
o 2005 – 2012 충남대학교 자연과학대학 / 겸임교수
o 2006 – 현재 과학기술연합대학원대학교 /교수
o 2008 – 2013 한국생명공학연구원 노화과학연구센터 센터장
o 2010 – 2011 한국생명공학연구원 / 정책부장
o 2013 – 2015 한국생명공학연구원 노화과학연구소 소장
o 2016 – 2019 한국생명공학연구원 노화제어연구단 단장
o 2018 한국노화학회 회장
o 2018 동탑산업훈장 수훈
o 2012~ 현재 한국분자생물학회 M&C 편집위원, 대한골대사학회 연구이사, 대한근감소증학회 학술위원, 대한노인병학회 AGMR 편집위원, 대한골다공증학회 O&S 편집위원
o 2020 주식회사 아벤티 창업

3. 전문 분야 정보

o 노화 시스템생물학
o 노화 신호전달 연구
o 근육노화 기전 및 제어기술 개발