방관자 T세포가 자가면역질환에 기여한다-자가면역질환 치료의 새로운 패러다임 제시

방관자 T세포가 자가면역질환에 기여한다-자가면역질환 치료의 새로운 패러다임 제시

등록일 2019.02.26

 

 

 

방관자 T세포가 자가면역질환에 기여한다
- 자가면역질환 치료의 새로운 패러다임 제시 -
 

□ 최제민 교수(한양대학교) 연구팀이 자가면역질환*의 발병 원인으로써 방관자 T세포의 역할을 규명했다고 한국연구재단(이사장 노정혜)은 밝혔다.
   * 자가면역질환 : 우리 몸을 보호해야 할 면역체계가 비정상적으로 스스로를 공격하고 염증을 일으키는 질환으로서 류마티스 관절염, 루푸스, 다발성 경화증 등이 있다.

□ 우리 몸속에는 10-100억 개 가량의 T세포 클론이 존재한다. 병원균이 침투했을 때 T세포는 항원 특이적으로 반응하지만, 나머지 대부분의 T세포는 면역반응에 적극적으로 참여하지 않는다고 알려져 있다. 이같이 항원에 반응하지 않는 T세포를 ‘방관자 T세포’라고 한다.

□ 연구팀은 방관자 T세포들이 면역반응을 방관하는 것이 아니라 항원 인식이 없이도 오히려 스스로를 공격하는 자가면역반응에 적극적으로 참여한다는 것을 밝혀냈다.

 ㅇ 중추신경계 자가면역질환인 다발성 경화증 생쥐를 대상으로 연구한 결과, 신호물질인 인터루킨-1베타, 인터루킨-23에 의해 방관자 T세포가 활성화된다. 활성화된 방관자 T세포는 척수 조직으로 이동해 인터루킨-17A, 인터페론-감마, GM-CSF 등의 신호물질을 분비함으로써 중추신경계에 손상을 일으키고, 다발성 경화증 발병․진행에 크게 관여한다.

□ 최제민 교수는 “이 연구는 방관자 T세포의 역할이 적응면역반응 및 자가면역질환의 발병 원인에 대해 새롭게 이해할 수 있는 중요한 단서를 제공하고, 자가면역질환 치료 신약 개발에 대한 새로운 전략 수립의 필요성을 시사했다”고 연구 의의를 설명하며, “향후 방관자 면역세포들의 다양한 역할 및 이들을 표적으로 하는 자가면역치료제 개발 연구를 계속할 것이다”라고 밝혔다.

□ 이 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 2월 12일 논문으로 게재되었다. 

<참고자료> : 1. 주요내용 설명  2. 그림 설명3. 연구 이야기

? 주요내용 설명

□ 논문명, 저자정보

논문명
Pathogenic function of bystander-activated memory-like CD4+ T cells in autoimmune encephalomyelitis
저  자
최제민 교수(교신저자, 한양대학교), 이홍균(제1저자, 한양대학교),
이재웅(한양대학교), 김도현 박사(한양대학교), 임상호 박사(한양대학교), 강인수 교수(예일대학교)

□ 연구의 주요내용
 1. 연구의 필요성
  ○ 후천면역 (Adaptive immunity)에 중추적 역할을 하는 CD4 T 세포는 항원제시세포 (Antigen presenting cell) 에 의한 항원특이적 자극 (ΤcR, co-stimulation)에 의해 활성화되며, 우리 몸 내에는 약 1010-11 클론의 미분화 및 기억 CD4 T 세포가 존재한다. 이들은 항원특이적 면역반응을 수행하며, 후천면역의 핵심이다. 따라서, 항원특이적으로 반응하는 T 세포를 제외한 나머지 1010 개의 대부분의 클론을 차지하는 항원비특이적 T 세포는 방관자 (Bystander) 로 이해되었으며, 이들의 면역반응에 참여하는 역할에 대한 연구는 현재까지 주목받지 못했고, 보고된 연구는 거의 미비하다.
  ○ 자가면역질환은 자기관용성 (Self tolerance)의 불균형에 의한 자기항원 (Self antigen)에 반응하는 항원특이적 T 세포 및 자기항체 (Self Antibody)를 포함한 다양한 면역 기전에 의해 발병한다고 알려져 있다. 그러나 아직까지 자가면역질환의 근본적 치료제는 전무하며, 따라서 자가면역질환에 대한 보다 정확한 이해 및 병인기전 규명, 치료제 개발에 대한 새로운 전략수립이 필요한 실정이다.
  ○ 이에 연구팀은 자기항원과 상관없는 1010개의 대부분의 클론을 차지하는 항원비특이적인 T 세포 (방관자 T 세포, Bystander T cell)들의 항원인식이 없이 자가면역질환 발병에 기여하는 역할 규명 및 중요성을 탐색하고자 하였다.

 2. 연구내용
  ○ 연구진은 기억 CD4 T세포가 항원 인식이 없어도 염증성사이토카인 IL-1β, ΙL-23* 자극에 반응하여 자가면역질환 발병에 중요한 신호전달물질인 IL-17A, IFN-γ, GM-CSF*, RORγt*, CCR6*의 발현을 증가시킴을 발견하였다.
     * IL-1β, IL-23 : 염증을 일으키는 것으로 알려져 있는 기능성 단백질
     * IL-17A, IFN-γ, GM-CSF : 자가면역질환 발병에 중요한 기능성 단백질 
     * RORγt : 자가면역질환 발병에 중요한 전사인자
     * CCR6 : 척수 조직 침윤에 중요한 케모카인 수용기
  ○ 연구진은 MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein) 항원으로 유도된 다발성 경화증 동물모델 (EAE model)에서, MOG 항원과 관련없는 방관자 T세포들이 다발성경화증의 발병 및 진행에 전반적으로 기여함을 확인하였다. 또한, 이러한 방관자 T세포의 척수 조직 침윤 및 사이토카인 발현이 염증성사이토카인 수용기 IL-1R1* 의존적임을 규명하였다.
     * IL-1R1 : 염증성사이토카인 IL-1β의 수용기
  ○ 더 나아가, 혈액으로부터 분리한 인간 말초 혈액 단핵세포 (PBMC) 내에는 염증성사이토카인 수용기 IL-1R1를 높게 발현하는 CD4 T세포가 존재하며, 이러한 염증성사이토카인 수용기 IL-1R1를 높게 발현하는 기억 CD4 T세포가 IL-1β, ΙL-23 자극에 반응하여 항원 인식이 없이도 자가면역질환 발병에 중요한 사이토카인 IL-17A, IFN-γ을 발현할 수 있음을 최초로 발견하였다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이 연구를 통해 자가항원과 관련이 없는 방관자 T세포의 자가면역질환에서의 역할 및 작용기전을 새롭게 규명함으로써, 자가면역질환을 이해하는데 새로운 패러다임을 제시한다. 또한 방관자 T세포들이 자가면역 뿐 아니라 다양한 면역반응에 관여할 수 있다는 단서를 제시하여, 향후 그 학문적 파급력이 매우 클 것으로 기대된다.
  ○ 이 연구를 통해 방관자 T세포 기능조절을 포함한 자가면역질환 치료제 개발 연구에대한 새로운 전략을 제시하여 신약개발과 관련된 기술적, 경제적 파급효과가 기대된다.

? 그림 설명

그림1. T세포 적응면역 및 방관자 T세포
T세포는 항원에 특이적인 클론으로 존재하며, 이론적으로 하나의 항원에 특이적인 T세포 클론은 1개의 클론으로, 항원제시세포에 의해 활성화 되어 증식함으로써 항원 특이적 면역반응을 수행함. 이때 항원과 관계없는 클론의 T세포들은 방관자 T세포로 분류됨.

그림2. 다발성경화증 쥐에서 중추신경계 조직에 방관자 T세포의 침윤
MOG 항원 기반의 다발성경화증 동물 모델에서 MOG 항원과 관련없는 T세포들이 척수로 침윤되며, 그 정도는 무려 95.31% 에 달함.

그림 3. 항원 자극이 없이도 IL-17A, IFN-γ을 발현하는 기억 CD4 T 세포
기억 CD4 T 세포가 염증성사이토카인 IL-1β 와 IL-23의 자극만으로 활성화되어 항원과 상관없이 사이토카인 IL-17A, IFN-γ을 발현한다는 사실을 확인하였음.

그림 4. 다발성 경화증 발병 및 진행에 관여하는 방관자 기억 CD4 T 세포
MOG 항원으로 유도하는 다발성 경화증 동물모델에서, MOG 항원을 인식하는 T 세포만 주입한 것에 비해, MOG 항원을 인식할 수 없는 (OVA 항원 인식) 방관자 기억 T 세포 (OT-II memory-like Th17)를 같이 주입하였을 때, 자가면역 다발성 경화증이 더 일찍 발병하며, 더욱 심화되는 것을 관찰하였음.

그림 5. 방관자 T 세포의 다발성경화증 발병 및 진행에서의 역할
방관자 T 세포가 항원 인식과 관계없이 염증성사이토카인 IL-1β와 IL-23의 자극을 받아 활성화가 되면, 중추신경계로 이동하여 염증유발 단백질 (IL-17A, IFN-γ, GM-CSF)을 발현함으로써, 신경세포 항원 특이적 T 세포와 함께 중추신경계에 손상을 일으켜 자가면역 다발성경화증 발병 및 진행에 관여함.

? 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

이 연구의 시작은 우연히 다른 연구실의 연구자와 IL-18 과발현 쥐에 대해 토의하던 중 호기심에 시작하게 되었다. IL-18 이라는 사이토카인만을 발현시켰을 뿐인데 T 세포들이 활성화 되어 다양한 T 세포들로 분화가 나타나고, 질병이 나타나는 현상을 관찰하여 ‘꼭 항원인식이 없어도, 사이토카인 만으로 T 세포가 작동할 수 있을까?’ 라는 질문에서 시작되었다. 첫 실험 디자인은 단순한 호기심과 무모한 실험 디자인에서 시작되었으나, 향후 비슷한 내용의 연구결과들이 발표되면서 가설에 힘이 더해지고, 자가면역질환의 발병기전에 매우 중요한 역할을 할 수 있을것이라 확신하며, 연구를 수행하게 되었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

일반적으로, 우리의 적응면역체계는 ‘항원 특이적 면역반응’ 으로 이해하는 것이 정설이다. 그러나, 이번 연구를 통해 특정 항원과 상관없는 1010 개의 대부분의 클론을 차지하는 항원 비특이적인 T 세포들이 상관없는 항원에 대한 면역반응시 단순히 방관하고 있는 것이 아니라, 적극적으로 그 반응에 참여하고 있음을 확인한 것이다.
특히, 자가면역질환에서 이러한 방관자 T 세포의 역할을 최초로 규명하였으며, 아직까지 온전히 이해되지 못한 자가면역질환의 발병, 진행에 대한 기전을 새롭게 이해할 수 있는 단서를 제시하였다.
또한, 항원특이적 T 세포를 공략하려는 기존의 자가면역질환 치료 접근에 새로운 패러다임을 제시하여, 방관자 T 세포의 활성화를 조절해야하는 새로운 전략을 제시하였으며, 자가면역질환을 보다 효과적으로 조절 및 치료할 수 있는 신약개발의 필요성을 피력하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

이 연구를 통하여 알게된 방관자 T 세포의 역할에 대한 중요성은, 적응면역에 대한 이해를 넓히게 되었으며, 자가면역질환 뿐 아니라, 암면역, 감염면역을 포함한 다양한 질환에서의 반응에서도 중요한 역할을 할 것으로 예상되며, 앞으로, 이러한 다양한 방관자 T 세포의 작용과 역할에 대해 후속 연구를 계획하고 진행하고 있다.
또한, 항원 특이적 T 세포 뿐 아니라 방관자 T 세포의 역할을 동시에 조절할 수 있는 신규 조절약물을 개발하여, 난치성 자가면역질환을 근복적으로 치료할 수 있는 치료제 개발을 국내 독자적 기술로 이루어 혁신신약개발로 연결할 계획이다.