신장조직 모방한 생분해성 지지체로 조직재생 효과 향상

신장조직 모방한 생분해성 지지체로 조직재생 효과 향상

등록일 2019.02.20.

 

 

 

신장조직 모방한 생분해성 지지체로 조직재생 효과 향상
 

□ 손상된 신장조직이 다시 회복되도록 유도하는 지지체*가 획기적으로 발전했다. 한동근 교수‧박우람 교수(차의과학대학교), 제프리 허블 교수(미국 시카고대학교)가 공동연구를 통해 생체모방 생분해성 고분자 지지체*를 개발해 신장조직의 재생효과를 향상시켰다고 한국연구재단(이사장 노정혜)은 밝혔다.
    * 지지체(스케폴드, scaffold) : 다공성을 가지고 있어서 세포가 부착하여 잘 자랄 수 있게 하는 담체 역할을 하는 생분해성 고분자 물질이다. 신장조직 재생용 지지체는 신부전 예방과 치료를 위해 향후 활용될 수 있다.

□ 손상된 조직이 회복되거나 이식된 조직이 안정적으로 정착되기 위해 세포의 성장·분화를 돕는 지지체가 필요하다. 하지만 오늘날 활용되는 지지체는 실제 신장조직 환경을 반영하지 못하고 시간이 지날수록 주변 pH를 산성화하여 심각한 염증을 유발하기 때문에, 효율적인 조직재생을 오히려 저해하는 어려움이 있다.

□ 연구팀은 실제 신장조직의 구조를 모방한 다공성 지지체를 개발함으로써 손상된 신장조직의 재생을 촉진시키는 전략을 세웠다. 신장이 4분의 1만 남은 생쥐에 개발된 지지체를 이식하자, 신장조직 형성이 150% 증가하고, 신장의 기능이 거의 100% 회복되었다.

 ㅇ 개발된 지지체에는 돼지의 신장으로부터 추출한 세포외기질*이 첨가되었다. 세포외기질은 다양한 성장인자를 포함하고 신장조직과 유사해, 세포의 성장과 분화를 돕는다. 또한 사람이 복용하는 제산제에 이용되는 수산화마그네슘(Mg(OH)2)도 첨가되어 낮아진 pH를 중화시키고 염증반응을 억제하는 기능을 했다.
    * 세포외기질(ECM) : 세포와 세포 사이의 틈을 메워 물리적으로 조직을 지지해주고, 세포가 튼튼하게 살아가기 위한 환경을 조성하는 생체고분자 집합체이다.

□ 한동근 교수는 “이 연구는 조직재생을 위한 거의 모든 생분해성 지지체에 적용할 수 있는 플랫폼 원천기술”이라며, “사업화되면 의료기기, 줄기세포 치료제, 면역세포 치료제, 오가노이드(미니 장기) 및 3D 바이오프린팅 기술에 응용될 것”이라고 전망했다.

□ 이 연구는 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(중견연구) 및 바이오‧의료기술개발사업의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘ACS 센트럴 사이언스(ACS Central Science)’에 1월 26일 게재되었다.

<참고자료> : 1. 주요내용 설명  2. 그림 설명
             3. 연구 이야기   4. 연구자 소개

? 주요내용 설명

□ 논문명, 저자정보

논문명
A Bioinspired Scaffold with Anti-inflammatory Magnesium Hydroxide and Decellularized Extracellular Matrix for Renal Tissue Regeneration
저  자
한동근 교수(교신저자, 차의과학대), 제프리 허블 교수(교신저자, 시카고대),
박우람 교수(제1저자, 차의과학대), 이유진 박사(제1저자, 한국과학기술연구원), 박기완(한국과학기술연구원), 전소영 박사(경북대), 김현철 교수(서강대), 정윤기 박사(한국과학기술연구원), 권태균 교수(경북대)

□ 연구의 주요내용
 1. 연구의 필요성
  ○ 전 세계적으로 약 5억명(성인 10명 중 1명)이 신장질환을 앓고 있으며, 우리나라 또한 고령사회로 진입하면서 만성신장질환(만성신부전) 환자가 급증하고 있다. 특히 국내는 65세 이상에서 약 17% 유병률을 가지고 있고 매년 만성신장질환 환자의 수가 연평균 8.7% 증가하고 있으며, 환자 1인당 진료비가 높은 질병 1위이다. 신장 이식은 환자의 생존율 및 삶의 질을 향상시킬 수 있는 가장 좋은 치료법이지만 제한된 장기기증자 수, 이식 실패, 합병증의 한계가 있다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 조직재생 및 조직공학을 활용한 세포치료가 손상된 신장을 대체하여 장기기능을 회복시키기 위한 새로운 치료법으로 주목받고 있다.
  ○ 효과적인 신장조직의 재생을 유도하기 위해서는 세포가 성장하고 분화하는데 적합한 미세환경을 조성해 줄 수 있는 지지체가 필요하다.
  ○ 최근에는 생체 내에서 시간이 지남에 따라 자연스럽게 분해되어 사라지는 생분해성 고분자가 세포치료제를 위한 지지체의 재료로써 사용되고 있다. 기존에도 합성 폴리에스터 생체고분자인 폴리락티드-글리콜리드 공중합체(PLGA), 폴리락티드(PLLA), 폴리카프로락톤(PCL) 등이 체내 임플란트, 조직재생, 약물전달, 의료기기, 의료용품의 주원료로 이용되었다. 하지만 이들은 분해되면서 산성 부산물들을 생성해, 심각한 염증반응을 일으킨다는 부작용이 보고되었다. 따라서 생분해성 의료기기를 임상에 적용하기 위해서는 염증반응을 억제할 수 있는 기술 개발이 절실하다.
 2. 연구내용
  ○ 연구팀은 신장조직을 모방할 수 있는 미세환경을 조성하기 위해 신장조직의 세포외기질을 활용하였다. 세포외기질은 이식된 신장세포가 지지체에서 잘 자라도록 돕는 성장인자와 생체 고분자를 다량 포함하고 있다.
  ○ 또한 제산제나 연하제 등에 이용되고 있는 염기성 수산화마그네슘 세라믹입자[Mg(OH)2]*의 pH 중화 효과에 주목하였다. 염기성 수산화마그네슘 세라믹 입자를 첨가했을 경우, 산성화된 혈관 내 환경의 pH가 중화되고, 조직세포가 그대로 생존하여 괴사를 막아 염증을 억제함을 밝혀냈다. 기존에 염증억제를 위한 대표적인 약물인 ‘덱사메타손’을 첨가한 의료기기가 연구되었지만 약물의 심한 부작용으로 인하여 상품화되지 못했다. 대조적으로 생체적합성의 수산화마그네슘 세라믹 입자는 인체에 무해하고, 약물과 다르게 생체 내에서 분해되어 오히려 이로운 마그네슘 이온이 되는 장점을 가지고 있다.
  ○ 연구팀은 세포외기질과 수산화마그네슘이 첨가된 생체고분자 지지체를 제조하였다. 이를 정상 신장의 1/4밖에 남아있지 않은 생쥐에 이식하였을 때 세포외기질에 의해 손상된 신장조직에서 세포 성장 및 분화를 유도될 뿐만 아니라  수산화마그네슘에 의해 염증반응이 현저히 억제된다는 것을 검증하였다. 본 연구에서 개발된 지지체에 의해서 신장조직 사구체 형성능이 150% 증가하였으며 염증반응이 대폭 감소되어, 신기능이 거의 100%로 크게 개선되었다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이 연구는 만성신부전 환자들에게 적용되어 사망률을 크게 낮춰주고 장기이식과 혈액투석을 대체할 수 있어 환자의 삶의 질을 크게 개선시킬 수 있을 것으로 전망된다.
  ○ 이 연구는 조직재생에 활용되는 거의 모든 기존 생체이식형 지지체에 적용할 수 있는 플랫폼 원천핵심기술로서 그 필요성과 중요성이 있다.
  ○ 사업화되면 관련 국내외 의료기기, 줄기세포, 세포치료제 및 조직재생 산업화에 크게 기여할 것으로 기대된다. 특히 본 기술은 줄기세포 치료제, 면역세포 치료제, 오가노이드 및 3D바이오프린팅 기술에 응용이 가능할 것으로 전망된다.
  ○ 또한 이 기술은 다양한 생체이식용 임플란트 및 의료용품에 적용될 수 있기 때문에 실용화시 관련 의료기기의 수입대체 및 수출산업화에 크게 기여를 할 것으로 기대된다.

? 그림 설명

(그림 1) 생체모방과 나노기술를 이용한 신장조직 재생용 지지체
이 연구에서는 실제 신장조직 구조를 모방한 지지체를 개발함으로써 손상된 신장의 재생을 촉진시키는 전략을 수립했다. 다양한 성장인자가 포함되어 있고 신장조직과 유사한 특성을 가진 세포외기질(ECM)를 첨가하였다. 또한 pH 중화 효과가 있는 수산화마그네슘(Mg(OH)2)도 첨가하였다. 세포외기질은 손상된 신장조직에서 세포 성장 및 분화를 유도할 수 있고, 수산화마그네슘은 낮은 pH로 산성화된 신장조직 내 환경을 pH중화시켜 염증반응을 현저히 억제할 수 있었다.

(그림 2) 기존 생체고분자 / 개발된 생체모방 세포지지체의 비교
기존 생체고분자 세포 지지체는 시간이 지남에 따라 분해되면서 산성 분해산물을 생성하여 주변조직에 염증반응을 일으켜 이식된 세포의 조직 섬유화와 같은 부작용이 발생한다. 하지만 개발된 생체모방 세포 지지체의 경우는 수산화마그네슘(Mg(OH)2)이 pH 중화시켜 염증반응을 억제하고, 세포외기질(ECM)이 신장조직의 재생력을 증대시켜 신장 기능이 대폭 증가된다.

(그림 3) 생체모방 세포 지지체의 신장조직 재생 및 생물학적 기능 평가
(a) 생체모방 세포 지지체를 신장이 손상된 생쥐에 이식한 후 시간에 따른 조직내 염증반응을 평가하였다. 생체모방 세포 지지체를 이식한 그룹에서 낮은 염증인자 수치를 보였다.
(b) 세포외기질과 수산화마그네슘을 함유한 생체모방 세포 지지체를 신장이 손상된 생쥐에 이식한 후 사구체 생성이 크게 증가되었다. 조직재생능이 대폭 향상되었음을 의미한다.
(c) 생체모방 세포 지지체를 신장이 손상된 생쥐에 이식한 후 신장 기능을 혈액 검사를 통해 평가하였다. 생체모방 지지체를 이식한 뒤 8주 후 혈액요소질소(BUN)과 크레아티닌 수치 모두 크게 감소되어 거의 정상 범위에 들었다. 이는 신장조직이 성공적으로 재생되어 신장 기능이 정상화되었음을 의미한다.

? 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

우리나라가 고령사회가 되면서 만성신부전 환자 수가 급격히 늘어나고 있다. 만성신부전 치료는 평생 투석을 받거나 신장이식 하는 방법밖에 없다. 하지만 일주일에 몇 차례 투석을 받는 것은 환자의 삶의 질을 크게 떨어뜨리며, 신장이식은 제한된 장기기증자 수로 인해 한계가 있다. 따라서 우리 연구팀은 조직공학적 방법으로 손상된 신장을 대체할 수 있는 방법을 연구하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

사람이 복용하는 제산제나 연하제 등에 이용되는 염기성 세라믹 입자인 수산화마그네슘[Mg(OH)2]의 pH 중화효과에 주목하였다. 또한 신장세포가 생장하고 분화하기 위한 최적의 미세환경을 조성하기 위하여 신장조직을 모방하고자, 돼지의 신장조직에서 세포외기질(ECM)을 추출하여 수산화마그네슘과 함께 생분해성 고분자 지지체에 첨가하였다. 수많은 시행착오 끝에 완성된 생체모방 지지체는, 수산화마그네슘에 의해 지지체 내부의 산성 미세환경을 pH중화시켜 염증반응을 크게 개선하였으며, 다른 첨가제인 세포외기질에 의해 신장세포를 신장조직으로 분화시켜 신장 기능을 효과적으로 개선할 수 있게 한다는 것을 증명하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

장기이식과 혈액투석을 대체하여 만성신부전 환자의 삶의 질과 생존율을 크게 향상시킬 것으로 전망된다. 이 연구는 조직재생에 활용되는 거의 모든 기존 생체이식형 지지체에 적용할 수 있는 플랫폼 원천핵심기술로서 그 필요성과 중요성이 있다. 사업화되면 관련 국내외 줄기세포, 세포 치료제 및 조직재생 산업화에 크게 기여할 것으로 기대된다. 특히 줄기세포 치료제, 면역세포 치료제, 오가노이드, 3D바이오프린팅 기술에 응용이 가능할 것으로 전망된다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

이 기술은 다양한 형태의 생체이식용 세포 지지체에 적용될 수 있기 때문에 사업화되면 수입대체 및 수출산업화에 크게 기여를 할 것이다. 현재 이 기술은 실용화를 위해 지지체 합성 및 제조과정의 최적화를 진행 중에 있다. 최근 다양한 세포치료제가 임상 허가되어 다양한 질환 치료에 적용되고 있는데 이 기술을 통해 세포치료제의 효능을 크게 증대시킬 수 있을 것이라 기대된다. 실용화를 위해서는 보다 구체적인 비임상 동물실험을 통해 안전성 및 유효성을 검증해야 될 것이다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

이 기술을 보다 최적화하여 기본 특성을 개선하고 세포 지지체뿐만 아니라 다양한 생체이식용 임플란트 소재에 도입하려고 한다. 추가적인 비임상 및 임상시험을 통해 이 연구에서 개발한 지지체의 구체적인 생물학적 유효성 및 안전성 데이터를 확보할 예정이다. 이를 계기로 우리 연구팀은 가까운 미래에 세포 지지체가 만성신부전 환자에게 이식되어 환자의 질병을 치료하고 삶의 질을 크게 향상시킬 기술로 거듭나기를 희망한다.

? 연구자 소개

 
<한동근 교수, 교신저자>

1. 인적사항
 ○ 소 속 : 차의과학대학교 의생명과학과
 

2. 경력사항
 ○ 1985 ~ 2017  한국과학기술연구원(KIST) 생체재료연구단
                 연구원/선임연구원/책임연구원
 ○ 1995 ~ 1996  미국 Califonia Institute of Technology (칼텍), Post-Doc.
 ○ 2008 ~ 2017  과학기술연합대학원대학교(UST) 의공학과 교수
 ○ 2008 ~ 2017  과학기술정보통신부 미래유망 파이오니어사업 총괄사업단장
 ○ 2015 ~ 현재  한국중재의료기기학회 부회장 
 ○ 2017         한국생체재료학회 회장
 ○ 2017 ~ 현재  차의과학대학교 의생명과학과 특훈교수
 ○ 2019 ~ 현재  한국조직공학재생의학회 수석부회장

3. 전문분야 정보
 ○ 생체재료, 조직공학, 줄기세포, 의료기기

4. 연구지원 정보
 ○ 2017 ~ 현재 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(중견연구자)
 ○ 2018 ~ 현재 과학기술정보통신부‧한국연구재단 바이오·의료기술개발사업

 <박우람 교수, 제1저자>

1. 인적사항
 ○ 소 속 : 차의과학대학교 의생명과학과
 

2. 경력사항
 ○ 2009          미국 유타대학교, 제약화학과, 연구장학생
 ○ 2010          우수 학술상(가톨릭대학교)
 ○ 2012 ~ 2015   전문연구요원(가톨릭대학교, 생명공학과)
 ○ 2013          한·일 생체재료학회 젊은 과학자상(한국 생체재료학회)
 ○ 2015          최우수 학술상(가톨릭대학교)
 ○ 2015 ~ 2017   미국 노스웨스턴 대학교, 의과대학 영상의학과, 박사후연구원
 ○ 2017 ~ 현재 차의과학대학교 의생명과학과 조교수
 ○ 2019 ~ 현재  한국생체재료학회 학술위원
 ○ 2019 ~ 현재  한국공업화학회 학술위원
 ○ 2019 ~ 현재  한국중재의료기기학회 학술위원
 ○ 2019 ~ 현재  한국생물공학회 편집위원

3. 전문분야 정보
 ○ 생체재료, 약물전달, 나노바이오 의약품, 면역항암치료

4. 연구지원 정보
 ○ 2018 ~ 현재 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(신진연구자)