암 치료 부작용 최소화 「능동형 스마트 금나노캡슐」개발 - 보다 효과적인 광역동치료 및 광열치료에 활용 가능

암 치료 부작용 최소화 「능동형 스마트 금나노캡슐」개발 - 보다 효과적인 광역동치료 및 광열치료에 활용 가능

 

등록일 2016-11-23

 

 

암 치료 부작용 최소화 「능동형 스마트 금나노캡슐」개발
- 보다 효과적인 광역동치료 및 광열치료에 활용 가능 -
 
 
□ 한국연구재단(이사장 조무제)은 박재형 교수(성균관대) 연구팀이 암 치료 시 사용되는 빛으로 제어가 가능한 스마트 금나노캡슐을 세계 최초로 개발하여 기존 광열치료와 광역동치료에 따른 부작용을 최소화하는데 성공하였다고 밝혔다.

□ 보통 항암 치료는 항암제 투여와 방사선 조사 등을 통해 이루어진다. 그러나 위 같은 치료는 다른 일반 세포에도 영향을 미쳐 인체의   정상적인 면역 시스템을 망가뜨린다. 이것이 국소적으로 암세포 부근만 치료가 가능한 광역동치료나 광열치료가 암 치료의 새로운 대안으로 부각되는 이유다.
 o 광역동치료는 광감각제를 이용한 치료법이다. 광감각제는 특수 파장의 레이저에 활성화되어 생성된 활성산소종*으로 암세포를 사멸시킨다. 그러나 체내에 잔존한 광감각제가 가시광선에 의해 활성화되면서 발생된 활성산소종이, 정상조직까지 손상시키는 부작용이 따랐다. 때문에 광감각제를 투여받은 환자는 일정 기간 암실에서 생활해야 하는 불편함을 감수해야 했다.
   * 활성산소종 : 화학적으로 반응성이 큰 산소를 포함하는 분자. 과량의 활성산소종은 산화적 스트레스를 통해 암세포를 사멸시킨다.
 o 광열치료는 광열소재를 이용한 치료법이다. 광열 소재는 근적외선 레이저를 받아 발생된 열을 이용하여 암세포를 태워 괴사시킨다. 이는 수술이나 화학 치료 시술 시 발생하는 탈모, 구토, 감염 등의 부작용과 고통이 적어 새로운 치료기술로 주목받고 있다. 그러나 기존에 제작된 광열소재로는 암 부위로의 정확한 전달에 한계가 있었으므로 임상에서의 적극적인 활용이 어려웠다.

□ 이에 박재형 교수팀은 히알루론산 기반의 나노입자에 금을 도포하여 생체 적합성과 암 표적성이 뛰어난 스마트 금나노캡슐을 개발했다고 밝혔다.

 o 스마트 금나노캡슐이 암세포 부근에 도달하였을 때 빛을 쬐어주면, 캡슐이 열을 내어 일차적으로 암세포를 공격한다. 이 때 캡슐   표면에 도포된 금이 벗겨지면, 내부에 담긴 광감각제가 대량의  활성산소종을 암 부위에 선택적으로 방출하여 암세포를 제거한다.
 o 스마트 금나노캡슐은 금과 히알루론산 기반 나노입자로 구성되어 생체 적합성이 뛰어나다. 특히 캡슐 표면의 히알루론산은 암세포와 특이적으로 결합하여, 체내에 삽입된 캡슐이 암세포를 능동적으로 찾아갈 수 있도록 돕는다. 표면에 도포된 금은 일상생활 중 노출되는 가시광선에 의한 광감각제의 무분별한 활성을 억제한다.
 o 또한 스마트 금나노캡슐 표면에 도포된 금은 나노입자의 구조적  안정성을 확대시킨다. 이로 인하여 투여 시 충격에 약했던 기존의 나노입자와는 달리, 캡슐이 쉽게 깨지지 않는다. 또한 조직 투과력이 우수한 금으로 인하여 효과적 광열 치료와 광역동치료가 가능하다.

□ 박재형 교수는 “이번에 개발한 스마트 금나노캡슐은 암 치료에   효율적이고 안전하게 치료 가능한 제형으로 활용될 것”이라며 “실제 임상에서도 사용 가능한 핵심원천기술로 개발시키려 한다”고 연구의 의의를 밝혔다.

□ 이번 연구성과는 한국연구재단이 지원하는 이공분야 기초연구사업(교육부 소관사업)의 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구 결과는 세계적인 학술지 에이씨에스 나노(ACS Nano) 11월 16일자에 게재되었다.
<참고자료> : 1. 논문의 주요내용
             2. 연구결과 개요
             3. 연구이야기
             4. 용어설명
             5. 그림설명

논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 : Gold-Nanoclustered Hyaluronan Nano-Assemblies
              for Photothermally Maneuvered Photodynamic Tumor Ablation 
   - 저자 정보 : 박재형(교신저자, 성균관대 교수), 한화승(제1 공동저자, 성균관대 석박통합과정), 최기영(제1 공동저자, 성균관대 연구교수), 이한상 (공저자, 성균관대 석박통합과정), 이민창(공저자, 성균관대 석박통합과정), 안재윤(공저자, 석박통합과정), 신솔(공저자, 성균관대 학부과정), 권승리(공저자, 성균관대 박사후연구원), 이두성(공저자, 성균관대 교수)

□ 논문의 주요 내용

1. 연구의 필요성
   ○ 기존의 암 치료에 사용되고 있는 대표적인 치료법인 항암화학요법과 방사선 요법, 광역동치료* 등은 그 치료효과가 제한적이며 종종 치명적인 부작용을 수반하기 때문에, 새로운 치료요법에 대한 연구가 전 세계적으로 시도되고 있다. 일례로, 최근 나노기술기반 의약품(나노의약품)을 이용한 항암치료 요법이 부각되면서 기존의 치료 요법들을 대체할 것으로 기대되고 있으나, 간을 비롯한 정상조직으로의 축적으로 인해 부작용이 유발될 수 있다. 특히, 광역동치료의 경우, 사용되는 광감각제*가 정상조직에 잔존하여 직사광선에 의해 활성화되기 때문에 극심한 부작용이 발생할 수 있어 암실에서 생활해야 하는 불편함이 따랐다.
 * 광역동치료 : 빛에 감응하는 광감각제를 이용하여 활성산소종을 발생시켜 종양을 치료하는 기술.
 * 광감각제 : 특수 파장의 레이저 등에 감응하여 활성산소를 생성할 수 있으며, 광역동치료에 쓰임.
   ○ 광열치료*는 근적외선에 의해 열이 발생되는 광열소재를 이용하여 암세포들을 괴사시키는 치료기술로, 수술이나 화학치료법을 사용할 때 발생하는 고통과 부작용을 줄일 수 있어 최근 새로운 치료기술로 주목받고 있다. 그러나 종양 부위로의 광열소재의 정확한 전달이 어려워 정작 의료현장에서는 광열치료법을 활용하기 어려운 실정이다.
 * 광열치료 : 금 나노입자가 근적외선 빛을 흡수하여 발생하는 열을 이용하여 암 세포를 괴사시키는 암 치료법.
   ○ 따라서 체내의 종양 부위를 능동적으로 표적할 수 있는 안정한 나노광열소재를 이용하여, 빛에 의해 선택적으로 활성산소종*을 발생시킬 수 있을 경우, 기존 나노의약품의 한계를 극복한 새로운 치료법의 개발이 가능하다.
 * 활성산소종 : 화학적으로 반응성이 큰 산소를 포함하는 분자로서 과량의 활성산소종은 산화적        스트레스를 통해 암세포를 사멸시킴.

2. 연구 내용
   ○ 연구팀은 기존 광역동치료의 한계를 극복하고 종양 부위에서의 광열치료를 동시에 가능케하기 위하여, 빛에 의해 원격 제어되어 광열치료 및 광역동치료를 통해 종양을 치료할 수 있는 금/히알루론산 나노입자*기반의 나노캡슐을 개발하였다.
 * 금/히알루론산 나노입자 : 빛에 의해 광열 특성을 나타내며, 내부의 광감각제가 그 빛에 감응하여 과량의 활성산소를 발생시키는 나노입자.
   ○ 체내의 정상조직에 잔존하고 있는 광감각제가 가시광선에 의해 활성화 됨에 따라 여러 부작용과 불편을 유발했던 기존 치료요법과 달리, 본 연구는 빛에 감응하여 원격으로 광열효과 및 활성산소종 발생을 유도하는 금나노캡슐을 이용하였다. 이러한 금나노캡슐은 체내의 종양부위를 능동적으로 감지하고, 외부의 빛에 감응하여 광열효과 및 그로 인해 증가된 활성산소종 발생을 통해 종양만을 공격함으로써 기존 치료요법들의 한계를 극복하고 획기적인 항암치료효능을 보이는데 성공했다.
   ○ 본 연구의 금나노캡슐은 생체적합성과 암표적성이 뛰어난 히알루론산 기반 나노입자에 금이 도포된 형태로서 캡슐의 안정성을 증가시켜 무분별한 광감각제의 방출을 억제하였다. 체내에 투여 시 안정성이 우수하고 암 조직을 능동적으로 탐지할 수 있음을 종양 동물모델을 통해 확인하였으며, 빛에 반응하여 도포된 금이 선택적으로 붕괴되어짐을 통해 내부의 광감각제가 방출됨을 관찰하였다. 이상의 결과로 부터, 외과적 수술이나 부작용이 심한 항암제등을 대신하여, 금나노캡슐을 주사 한 후 빛을 이용하여 암 조직을 선택적으로 제거할 수 있을 것으로 기대된다.

3. 연구 성과
   ○ 본 연구에서 개발된 스마트 금나노캡슐은 종양 부위를 능동적으로 탐지한 후, 빛에 의한 광열효과로 인해 도포된 금이 벗겨지면서 일차적으로 암세포에 타격을 입히고, 이차적으로 내부에 담지하고 있던 광감각제에 의해 과량의 활성산소종을 암 부위에 선택적으로 방출함으로써 암세포를 제거할 수 있는 신개념 나노의약품이다. 향후, 근적외선 레이저가 투과할 수 있는 신체 내 암 치료에 효율적이고 안전하게 치료할 수 있는 제형으로 사용되어질 수 있으며, 이를 통해 암으로 인한 사망을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
 ㅇ  기존의 암 치료에 사용되고 있는 대표적인 치료법인 항암화학요법과 방사선 요법 등은 그 치료효과가 제한적이며, 치명적인 부작용을 유발하는 문제를 야기함에 따라 암 치료를 위한 새로운 방법과 연구의 필요성이 제기되었다. 최근 나노기술기반 의약품(나노의약품)을 이용한 화학치료 요법이 개선된 암 치료효과로 인하여 기존의 치료 요법들을 대체해오고 있으나, 간을 비롯한 정상 조직에 많은 양이 축적되어 부작용을 유발하기 때문에 효과적인 암 치료에는 여전히 한계가 있다.
 ㅇ  광역동치료는 빛에 화학적 반응을 일으키는 광감각제를 암부위에 주입하고, 빛으로 종양만 특이적으로 괴사시키는 치료기술이다. 피부암, 자궁경부암, 대장암, 식도암 등 다양한 고형암 치료에서 그 효과가 입증되어 기존의 항암치료의 부작용을 최소화 시킬 수 있는 차세대 항암치료법으로 각광을 받고 있다. 하지만 사용되는 광감각제가 체내의 정상조직에 잔존하면서 가시광선에 의해 활성화 될 수 있어 그로 인한 부작용이 발생할 수 있고, 치료 후 일정기간 암실에서 생활해야 하는 불편함이 따른다.
 ㅇ  이러한 문제점을 해결하기 위하여, 최근 광열치료라는 새로운 치료기술이 주목받고 있다. 광열치료는 근적외선에 의해 열이 발생되는 광열소재를 이용하여 상대적으로 열에 약한 암세포들을 태워 괴사시키는 치료기술로, 수술이나 화학치료법을 사용할 때 발생하는 고통과 부작용을 줄일 수 있다는 장점을 가지고 있다. 그러나 체내에 주입 후, 종양 부위로 광열소재를 정확히 전달하기 어려운 관계로, 의료현장에서는 광열치료의 사용이 어려운 실정이다.
 ㅇ  이에 박재형 교수 연구팀은 항암치료로 인한 부작용을 최소화하며 종양의 위치에 능동적으로 약물을 전달하여 항암효과를 극대화할 수 있는 방안으로, 체내에서 능동적으로 종양 부위를 탐지한 후, 빛에 의해서 광열치료 및 활성산소종 발생을 통해 암세포 사멸을 유도할 수 있는 나노의약품을 개발하고자 연구를 수행하였다.

 2. 연구내용
  ㅇ 연구팀은 생체적합성과 암표적성이 뛰어난 히알루론산 기반 나노입자에 금을 도포하는 형식으로 스마트 금나노캡슐을 합성하였으며, 이 나노캡슐은 캡슐 표면을 구성하고 있는 히알루론산으로 인해 종양 부위를 능동적으로 찾아 갈 수 있는 능력을 가지고 있으며, 금나노캡슐 자체의 세포에 대한 독성 및 빛을 쬐지 않은 조건에서 무해한 것으로 확인되었다.
  ㅇ 빛에 감응하여 금나노캡슐로부터 암세포를 사멸시킬 수 있는 활성산소종을 발생시키는 것을 확인하였으며, 나노캡슐 표면에 도포되어 있는 금이 빛에 의해 그 구조가 깨져나가는 조건을 확립하였다. 이를 통해, 빛에 감응하여 금나노캡슐이 부셔지게 되고, 그 내부에 담지되어 있는 광감각제가 활성화 됨에 따라 활성산소종이 발생되는 원리를 규명하여, 빛에 의해 원격제어 되는 시스템의 구축을 성공하였다.
  ㅇ 종양동물모델에 주입된 금나노캡슐은 종양부위를 선택적으로 찾아갔으며, 그 후 빛에 의해 원격제어되어 광열효과로 일차적으로 암세포를 공격한 후, 그 구조가 붕괴됨에 따라 담지되어 있던 광감각제에 의해 활성산소종을 발생시켜 암세포를 효과적으로 사멸시키는데 성공하였다. 마지막으로 금나노캡슐로 인해서 완벽히 제거된 암조직 부위가 정상적으로 회복되는 것을 확인하였다.

  3. 기대효과
  ㅇ 이 연구에서 개발된 스마트 금나노캡슐은 기존 광역동치료의 한계를 극복할 수 있는 나노의약품으로서, 외과적인 수술을 거치지 않고도 빛을 이용하여 부작용을 최소화 하면서 암 치료가 가능하게 할 것으로 기대된다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

기존의 암 치료에 사용되고 있는 대표적인 치료법인 항암화학요법과 방사선 요법, 광역동치료 등은 그 치료효과가 제한적이다. 이에 연구팀은 항암치료로 인한 부작용을 최소화함과 동시에 획기적으로 암세포를 사멸시킬 수 있는 나노의약품의 개발에 관심을 두고 다양한 항암치료기술을 개발하기 위해 노력하고 있다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

연구팀은 기존 광역동치료의 한계를 극복하고, 종양 부위에서의 광열치료를 가능케하기 위하여 빛에 의해 원격제어되어 광열치료 및 활성산소종 발생을 유도하여 종양을 획기적으로 치료할 수 있는 금/히알루론산 나노입자* 기반의 나노캡슐을 개발하여 광열치료에 기반한 광역동치료에 적용하였다. 기존 연구와는 달리, 본 연구는 빛에 감응하여 원격으로 광열효과 및 활성산소종 발생을 유도하는 금나노캡슐을 이용하였다. 이러한 나노캡슐은 체내의 종양부위를 능동적으로 찾아가고, 외부에서 쬐어주는 빛에 의한 광열효과 및 그로 인해 증가된 활성산소종 발생으로 인하여 종양만을 공격함으로써 기존 치료요법들의 한계를 극복하고 획기적인 항암치료효능을 보이는데 성공했다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

금을 성장시키기 위해서 기존에는 폴리머 또는 환원제를 넣어주거나 반응 조건을 고온으로 유지하는 등의 까다로운 조건과 추가적인 개질 과정 또한 필요하였다. 이에 본 연구팀은 금이 아민에 의해서 환원 되어질 수 있다는 사실을 문헌을 통해서 확인하고 이러한 아민기를 나노입자에 도입하는 방법을 생각하였다. 본 연구팀에서는 이에 다양한 농도의 금을 나노입자에 도포하여 그 파장대를 확인하여 근적외선에서 사용가능할 수 있는 조건을 확립하고, 최적의 효과를 낼 수 있는 스마트 금나노캡슐을 제조하였고, 이를 질병동물 모델에 적용하여 획기적인 항암치료효과를 보이는 것을 입증하였다.   

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

광역학치료는 사용되는 광감각제가 정상조직에도 잔존하고, 가시광선에 의해 활성이 될 수 있어 극심한 부작용 및 치료 후 암실에서 생활하는 등의 불편함이 따랐다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 최근 광열치료라는 새로운 치료기술이 주목받고 있지만 체내에 주입 후, 종양 부위로의 광열소재의 정확한 전달이 어려운 관계로, 의료현장에서는 광열치료의 사용이 어려운 실정이다. 이에 본 연구팀은 항암치료로 인한 부작용을 최소화하며, 종양의 위치에 능동적으로 약물을 전달하여 항암효과를 극대화할 수 있는 방안으로, 체내에서 능동적으로 종양 부위를 탐지한 후, 빛에 의해서 광열치료 및 그로 인한 증가된 활성산소종 발생으로 세포 사멸을 획기적으로 유도할 수 있도록 하였다. 또한 치료 후, 치료부위가 완벽히 정상조직으로 회복되는 것을 확인하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

이 연구는 기존의 광역동치료가 가지고 있는 극심한 부작용 및 치료 한계를 획기적으로 극복했다는 데 그 의의가 있으며, 실제 임상에서도 이어질 수 있는 핵심원천기술로 개발하고자 한다. 최종적으로 본 연구를 바탕으로 한 임상 시도를 통해 갈수록 늘어나는 암환자들의 고통과 사회적 비용을 덜어 줄 수 있기를 바래본다.

용 어 설 명

1. 광역동치료 (Photodynamic therapy)
○ 빛에 반응하는 광감각제(photosensitizer)를 이용하여 종양 치료하는 기술로서, 빛에 의해 활성화된 광감각제에 의해 발생된 활성산소종의 발생을 촉진시켜 암 세포를 사멸시킨다.
2. 광열치료 (Photothermal therapy)
○ 빛을 받으면 열이 발생되는 광열소재를 이용하여 상대적으로 열에 약한 암세포들을 태워 괴사시키는 기술이다. 광역동치료와는 달리 광열치료는 목표한 세포나 조직과의 반응을 위해서 산소를 필요로 하지 않는다.

3. 활성산소종  (Reactive oxygen species)
○ 산소원자를 포함한 물질로서 화학적으로 반응성이 큰 분자이다. 정상적인 수치의 활성산소종은 세포신호와 항상성에 중요한 역할을 하지만, 과량의 활성산소종은 세포를 사멸시킨다.
 
4. 나노 입자 (Nanoparticle)
○ 천만분의 1미터(100nm=100.0×10-9m) 이하인 입자로 순수과학 분야 뿐 아니라 화장품, 산업, 의학 등 다양한 분야에도 골고루 활용되고 있다. 특히 최근 의학 분야에서 나노 입자를 활용하여 다양한 질환의 진단과 치료를 시도하고 있다.

5. 금나노캡슐
○ 나노크기를 가지는 금/히알루론산 기반의 캡슐로서 체내 주입시 암세포만을 감지하고, 빛에 의해 원격제어 되어 캡슐이 터짐에 따라, 내부에 담지하고 있는 광감각제에 의해 과량의 활성산소종을 발생시켜 암세포 사멸을 유도한다. 

6. 에이씨에스 나노(ACS Nano)
○ 미국화학회가 발간하는 나노분야 세계적인 권위저널 (IF: 13.334).

그 림 설 명

그림 1. 빛 원격제어를 통한 금/히알루론산 나노입자 기반의 스마트 금나노캡슐의 작용 모식도.

그림 2. 스마트 금나노캡슐의 광열 특성과 종양 표적성 및 활성산소종 발생 평가.

그림 3. 종양동물모델을 대상으로 한 스마트 금나노캡슐의 항암치료효능평가
체내에 주입된 스마트 금나노캡슐은 종양부위를 선택적으로 찾아갔으며, 빛에 의해 원격제어 되어 광열효과로 일차적으로 암세포를 공격한 후, 그 구조가 붕괴되면서 담지되어 있던 광감각제에 의해 활성산소종을 발생시켜 암세포를 효과적으로 사멸시키는데 성공하였다.