파킨슨병의 신규 원인 현상 규명했다-파킨슨병 원인유전자(HSPA9) 기능 저하에 따른 ‘퍼록시좀’의 감소 현상 규명

파킨슨병의 신규 원인 현상 규명했다-파킨슨병 원인유전자(HSPA9) 기능 저하에 따른 ‘퍼록시좀’의 감소 현상 규명

등록일 2020-02-21

 

 

 파킨슨병의 신규 원인 현상 규명했다
- 파킨슨병 원인유전자(HSPA9) 기능 저하에 따른 ‘퍼록시좀’의 감소 현상 규명
- 향후 파킨슨병 치료제 개발에 새로운 타겟 및 접근법 제시 기대

□ 국내연구진이 파킨슨병의 원인 유전자 단백질(HSPA9*)의 돌연변이에 의한 기능 감소 시, 에너지대사 및 활성산조 조절 주요 세포소기관(퍼록시좀)의 현저한 감소를 유도하여, 파킨슨병의 원인이 될 수 있음을 규명하였다. 이번 연구로, 현재까지 미토콘드리아 기능 이상이 주된 원인으로 알려진 파킨슨병 연구 분야에, 퍼록시좀의 중요성을 새롭게 제시하였으며, 파킨슨병 치료제 개발에 세포소기관 조절인자가 새로운 표적으로 활용될 것으로 기대된다.
    * HSPA9 : 인간 HSPA9 유전자에 의해 암호화되는 미토콘드리아에 존재하는 단백질

 ㅇ 경북대학교(총장 김상동, 이하 경북대) 자연과학대학 생명과학부 조동형 교수(교신저자), 조두신 박사(제1저자)와 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명硏) 바이오나노연구센터 이규선 센터장(공동 교신저자)이 원광대학교 의과대학과 공동 수행한 이번 연구는 보건복지부의 질환극복기술개발사업과 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업 지원으로 수행되었고, Autophagy(IF 11.1) 1월 22일자(한국시각 1월 21일) 온라인 판에 게재되었다.
     (논문명 : Loss of HSPA9 induces peroxisomal degradation by increasing pexophagy) 제1저자: 조두신(경북대), 교신저자: 조동형(경북대), 이규선(생명硏), 최성규(원광대)  

□ 세포내 존재하는 퍼록시좀(peroxisome)은 단일막 구조의 세포소기관으로 대부분의 진핵 세포에 존재하며, 소포체로부터 생성되어 주로 지방산의 산화반응이 일어나는 장소로 지방산 분해와 콜레스테롤 대사를 조절하는 기능을 한다. 포유류에서는 뇌, 간, 심장 및 폐 조직의 에너지 대사에 중요한 역할을 한다. 특히, 유전적으로 퍼록시좀 생성과 분해에 문제가 생기면 젤웨거 증후군(Zellweger syndrome)과 같은 선천성 뇌신경계 발달장애로 이어진다. 
   * 젤웨거 증후군 : 신생아초기에 심한 근무력증, 높은 이마, 넓은 대천문, 얼굴 중부의 발육부전, 녹내장, 각막혼탁, 백내장, 관절구축, 간비비대, 점상연골발육부전을 보이는 치명적인 질환(질병관리본부)

 ㅇ 또한 간세포에서 퍼록시좀은 과산화수소를 물로 전환시켜주는 효소(카탈레이즈; Catalase)를 다량 보유하고 있어, 알코올 등과 같은 독성물질을 제거하거나, 노화의 원인이 되는 세포내 유해산소를 제거하는 중요한 기능을 수행한다.

 ㅇ 따라서, 선천성 유전자 변이나 노화에 따른 퍼록시좀의 기능이상의 원인 규명, 손상된 퍼록시좀의 회복에 관련된 연구가 선천성 뇌신경계 발달장애 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성질환 분야에서 새로운 치료전략의 타겟으로 주목받고 있다.

□ 본 연구팀은 파킨슨병의 원인유전자인 HSPA9 유전자 변이가 산화스트레스의 증가와 세포소기관인 퍼록시좀 감소로 이어져 신경세포 또는 근육 세포의 기능 저하를 통해 파킨슨병 발병의 원인이 될 수 있음을 확인하였다. 또한 세포소기관인 퍼록시좀 특이적인 자가포식작용(autophagy)* 조절을 통해 퍼록시좀 감소가 일어나는 것을 규명하였다. 
    * 자가포식작용 (Autophagy) : 세포가 다양한 스트레스 조건 하에서 스트레스 원인 요소를 분해, 항상성을 높여 세포 생존에 도움을 주는 세포 내 소화 작용이다. 자가포식은 퇴행성뇌질환 뿐만 아니라, 암, 감염성 질환, 노화 등 다양한 질병에 중요한 역할을 담당하고 있다. 최근 자가포식 제어를 통한 암과 치매 등 퇴행성뇌질환 치료제 개발이 시도되고 있다. 2016년 노벨상 생리의학상은 자가포식작용 연구를 한 일본의 오스미 요시노리(Ohsumi Yoshinori) 교수가 수상을 했다.

 ㅇ 최근 본 공동 연구팀은 자가포식작용이 알츠하이머성 치매의 원인인 독성 응집단백질을 분해/제거 하는 것에 대한 새로운 기전을 규명한 바 있으며(조동형 교수, Autophagy, 2019), 미토콘드리아 칼슘 항상성의 붕괴가 알츠하이머성 치매와 파킨슨병과 같은 신경퇴행성질환의 공통원인임을 규명한 바 있다(이규선 센터장, 미국과학원보(PNAS), 2018). 이번 연구를 통해 신경퇴행성질환에서 퍼록시좀의 중요성을 새롭게 제시함으로서, 미토콘드리아와 더불어 세포소기관의 기능이 신경퇴행성질환, 암 및 대사질환에서도 연구가 활발히 수행되어야 함을 시사하고 있다.  

□ 본 연구의 교신저자인 조동형 교수는 “동 연구 성과는 신경퇴행성질환을 효과적으로 치료하기 위해서는 퍼록시좀의 기능 유지를 조절하는 것이 중요하다는 사실을 밝힌 것”이라 강조했으며, 이규선 센터장은 “퍼록시좀과 미토콘드리아와 같은 세포소기관의 상호작용과 퍼록시좀 기능 유지에 연관된 다양한 조절 인자들을 동시에 표적으로 하는 신약 개발은 신경퇴행성질환을 비롯한 암, 대사질환 및 노인성 관련 질환 등의 치료제 개발에도 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.

연   구   결   과   개   요

□ 연구배경
○ 퍼록시좀(peroxisome)은 모든 진핵 세포의 세포질에서 발견되는 단일막의 세포소기관으로, 세포 대사과정에서 산화과정을 담당하는 다양한 효소를 포함하고 있으며, 이를 통해 과산화수소(H2O2) 생성 및 제거를 담당하고 있다. 또한 퍼록시좀은 긴사슬지방산의 베타산화, 담즙산과 에테르 인지질의 합성, 퓨린 대사체의 분해에 중요한 기능을 수행한다. 
○ 퍼록시좀은 미토콘드리아와 함께, 세포내 활성산소종(ROS, reactive oxygen species)의 생산과 제거를 통해 산화스트레스 항상성 조절에 중요한 기능을 수행하고 있어, 세포소기관의 기능 저하는 다양한 질병으로 이어진다. 퍼록시좀은 세포내 대사와 스트레스에 반응하여 빠르게 생성되거나 분해되는 세포소기관으로서, 특히 퍼록시좀의 생성에 관여하는 peroxin 유전자들의 변이로 인해 젤웨거 증후군(Zellweger syndrome)과 같은 선천성 뇌신경계 발달장애가 유발된다. 또한, 희귀 유전병인 부신백질이영양증(ALD, Adrenoleukodystrophy)은 ABCD1 유전자 변이에 의한 퍼록시좀 기능 이상으로 지방대사 과정에서 ‘긴사슬지방산(Very Long Chain Fatty Acids)’이 분해되지 못해 뇌 염증 및 뇌세포 사멸을 촉진시켜 전신마비 및 사망에 이르는 치명적인 신경질환이다.
○ 이러한 사실을 바탕으로, 최근 발달장애 및 신경퇴행성질환 치료 분야에서 세포소기관인 퍼록시좀의 기능과 병인 조절 기전에 대한 연구 필요성이 꾸준히 제기되어 왔다.

□ 연구내용
○ 연구팀은 파킨슨병에서 중간 빈도로 돌연변이가 관찰되는 HSPA9 유전자의 발현이 감소될 경우, 산화스트레스 증가로 인해 퍼록시좀의 급격한 감소가 유도됨을 세포실험과 초파리 동물모델을 이용하여 규명하였다.
○ 이 연구에서 연구팀은 대부분 미토콘드리아에서의 역할이 연구되었던 HSPA9 유전가가 퍼록시좀의 분해에서도 중요한 기능을 수행함을 새롭게 제시한 것으로서, 특히 퍼록시좀 특이적 자가포식작용(pexophagy 과정)을 통해 정상세포에 비해 다른 세포소기관의 영향보다 퍼록시좀에 가장 큰 영향을 주는 것을 확인하였다.
○ 연구팀은 RNA 간섭법을 이용해 세포 또는 초파리 동물모델에서 HSPA9/Hsc70-5 유전자의 발현을 감소시킨 경우에, 퍼록시좀의 현저한 감소가 나타나며 자가포식작용에 중요한 ATG5 또는 ATG7 유전자가 결핍될 경우, 이러한 현상이 회복되는 것을 확인하여, HSPA9 유전자 변이에 의한 퍼록시좀 감소가 자가포식작용에 의한 것을 규명하였다.
○ 또한, 동일 조건에서 정상 HSPA9 유전자를 다시 도입할 경우에는 퍼록시좀 감소가 회복되는 반면, 파킨슨병에서 보고된 돌연변이 유전자를 도입할 경우에는 퍼록시좀 감소가 회복되지 않는 것을 확인하여, 파킨슨병 병인기전에 퍼록시좀 기능이상이 연관되어 있음을 제시하였다.
○ 즉, 본 연구의 성과로 확인된 HSPA9 유전자 기능이상으로 인한 퍼록시좀의 감소는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성질환의 새로운 병인기전으로 미토콘드리아의 기능 이상과 더불어 파킨슨병 치료제 개발에 새로운 타겟으로 활용될 수 있을 것으로 기대되며, 세포소기관의 통합적인 기능관리가 신경퇴행성질환을 포함한 노인성 질환 치료에 있어 중요함을 입증하였다. 

□ 연구성과의 의미
▶ 파킨슨병의 새로운 병인 기전 규명 : 미토콘드리아 기능이상으로 대변되는 파킨슨 병에서 퍼록시좀의 중요성을 제시함으로서 퍼록시좀을 타겟으로 하는 노인성 질병 및 신경퇴행성질환의 치료제 개발 및 원천기술 연구 활용
○ 본 연구에서 확인된 퍼록시좀 생성과 분해 조절 기전은 생체 내 모든 세포에서 적용이 가능한 현상으로 노화에 따른 퍼록시좀의 기능 이상을 지연하거나 회복시킴으로서 암, 면역염증질환, 대사질환, 신경퇴행성질환 등 대부분의 노인성 질환 치료 전략 개발에 활용될 것으로 기대되며, 특히 퍼록시좀의 산화스트레스 조절 기능 및 지질대사에 의존성이 높은 신경세포와 간세포 및 골격근 세포 등에 적용하여, 신경퇴행성질환, 대사질환 및 근골격계 질환을 극복하는 원천 연구에도 활용가치가 클 것으로 예상된다.
▶ 퍼록시좀 분해 활성 분석 시스템을 통한 퇴행성질환 치료제 탐색 기반 구축
○ 본 연구를 통해 퍼록시좀 자가포식작용(pexophagy)을 세포 또는 개체수준에서 정략적으로 분석 할 수 있는 시스템을 구축하였으며, 다양한 질환 유전자의 병인 기전 연구 뿐 만 아니라, 질병 표현형 회복 효과를 통한 약물 탐색에서도 활용 가능하여, 퍼록시좀의 기능조절을 통한 관련 질환 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

연 구 결 과  문 답

이번 성과 뭐가 다른가

기존 파킨슨병은 대부분 알파시누클린과 같은 독성 단백질의 축적 또는 미토콘드리아 기능이상에 기인하는 것으로 연구되어 왔으나, 본 연구를 통해 퍼록시좀 기능 연관성을 최초로 제시함

어디에 쓸 수 있나

1. 퍼록시좀 기능 회복을 통한 새로운 파킨슨병 치료전략 개발에 활용
2. 퍼록시좀 에너지 대사와 항산화 조절 능력이 중요한 암, 대사질환, 및 근골격계 질환 등 다양한 노인성 질환에 확대 적용 가능

실용화까지 필요한 시간은

본 연구결과는 세포주와 동물 모델을 이용하여 확인된 새로운 개념과 치료 표적을 제시하는 기초연구로서, 치료제 후보물질 발굴 및 임상 단계의 시도와 속도에 따라 실용화 소요시간이 결정될 것

실용화를 위한 과제는

본 연구에서 확립된 퍼록시좀 동태 분석 기반 및 파킨슨병 관련 유전자의 퍼록시좀 조절 기능을 대상으로 (1) 새로운 파킨슨병 치료 타겟 제시 (2) HSPA9 및 퍼록시좀 기능 회복을 표적으로 하는 치료제 개발 전략 확립이 실용화를 위한 최우선 과제임.

연구를 시작한 계기는

본 연구팀은 알츠하이머와 파킨슨 병과 같은 신경퇴행성질환에서 미토콘드리아(생명연) 및 자가포식작용(경북대)에 관련된 연구를 수행하여 왔으며, 각각의 연구에서 HSPA9 유전가가 퍼록시좀 조절 가능성에 대한 단서를 찾았고, 학회에서 만나 포유류 세포주(경북대)와 초파리 질환모델(생명연)의 역할을 분담하여 파킨슨병에서 퍼록시좀 기능에 대한 공동 연구를 시작하였음.

에피소드가 있다면

경북대 연구팀은 퍼록시좀 생성과 분해에 관련된 유전자 탐색을 진행하던 중에 HSPA9이 퍼록시좀 분해에 관여하는 사실을 확인하였으며, 생명연 연구팀에서 2015년 미토콘드리아와 소포체 간의 상호작용을 통한 칼슘 항상성 조절과 관련한 연구 결과를 발표하는 학회에서 만나, 동일한 유전자를 서로 다른 관점에서 연구하고 있었음을 확인하고, 포유류 세포주(경북대)와 초파리 체내 모델(생명연)에서 퍼록시좀 기능에 대한 공동 연구를 진행하여 본 연구 성과를 발표 할 수 있었음.

꼭 이루고 싶은 목표는

세포내 에너지대사와 산화스트레스 조절에 중요한 기능을 하는 퍼록시좀은 미토콘드리아에 비해 상대적으로 연구가 덜된 분야이나, 최근 다양한 질환에서의 중요성이 새롭게 제기되고 있어, 퍼록시좀의 기능연구를 보다 심도있게 진행하여, 암, 대사질환, 신경퇴행성질환 등을 포함한 노인성 질환 치료제 개발을 새로운 치료전략 및 접근법을 제시하고자 함

신진연구자를 위한 한마디

본 연구 성과는 학회에서 우연히 만난 연구자간의 공동연구의 합의와 상호간의 적극적인 협력이 이루어낸 것으로 실제 다양한 분야 및 다양한 기회를 통한 공동연구의 기회가 의미있는 연구 성과로 이어 질 수 있다는 것을 말해 주고 싶음.

용 어 설 명

 1. 신경퇴행성질환
 ◦ 신경계의 신경세포의 진행성 기능 이상의 특징을 갖는 신경퇴행성질환들의 예로는 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 근위축성 측삭경화증(ALS, 루게릭) 및 헌팅턴성유전병(HD)이 있다. 미토콘드리아와 퍼록시좀과 같은 세포소기관의 기능 이상이 신경퇴행성질환들의 최대 위험인자로 알려져 있다.

 2. 파킨슨병 (Parkinson’s disease)
 ◦ 파킨슨병(Parkinson's Disease, PD)은 느린 운동, 정지시 떨림, 근육 강직, 질질 끌며 걷기, 굽은 자세와 같은 증상들을 특징으로 하는 진행형 신경 퇴행성 질환이다. 주로 흑질(substantia nigra)의 불완전한 도파민의 생성 및 작용으로 운동신경 피질의 자극이 감소되어 일어난다. 심각한 인식 장애와 미약한 언어 장애도 발생하는데 만성적이고 진행적이다. 발병할 수 있는 확률은 1천명중 1명 꼴이지만 나이가 많을수록 발생빈도가 높다. 그리고 운동장애가 발생하여 움직이는 것이 불편하게 된다.

 3. 자가포식작용 (Autophagy)
 ◦ 세포가 다양한 스트레스 조건 하에서 스트레스 원인 요소를 분해, 항상성을 높여 세포 생존에 도움을 주는 세포 내 소화 작용이다. 자가포식은 퇴행성뇌질환 뿐만 아니라, 암, 감염성 질환, 노화 등 다양한 질병에 중요한 역할을 담당하고 있다. 최근 자가포식 제어를 통한 암과 치매 등 퇴행성뇌질환 치료제 개발이 시도되고 있다.

 4. 퍼록시좀
 ◦ 퍼록시좀(peroxisome)은 단일막 구조의 세포소기관으로 대부분의 진핵 세포에 존재하며, 소포체로부터 생성되어 주로 지방산의 산화반응이 일어나는 장소로 지방산 분해와 콜레스테롤 대사를 조절하는 기능을 한다. 포유류에서는 뇌, 간, 심장 및 폐 조직의 에너지 대사에 중요한 역할을 한다. 퍼록시좀의 생성과 분해는 세포내의 대사 및 스트레스 환경에 의해서 매우 역동적으로 조절되며, peroxin 단백질들이 퍼록시좀의 생성에 중요한 기능을 하는 것으로 알려져 있으며, 이들 유전자에 변이가 생기면 퍼록시좀의 감소로 이어져 젤웨거 증후군(Zellweger syndrome)과 같은 선천성 뇌신경계 발달장애의 원인이 된다.

그 림 설 명

A
B

그림 1. 파킨슨병 원인유전자 HSPA9 유전자 발현 저해에 의한 퍼록시좀 감소
             HSPA9 유전자 발현저해(siHSPA9) 조건에서 세포소기관 특이적 녹색형광 단백질을 이용한 퍼록시좀 특이적인 변화 (A)와 퍼록시좀 자가포식작용 분석 시스템(B)을 이용하여  퍼록시좀 감소 및 분해 확인

            
그림 2. (A) PD 특이적 돌연변이의 퍼록시좀 감소 회복 효과 (B) 초파리 동물모델에서 체내 퍼록시좀 감소 효과 분석

조동형 교수 이력사항

1. 인적사항

  o 소 속 : 경북대학교 자연과학대학
            생명과학부 교수
 
2. 경력사항

  o 2005 – 2007 미국 Burnham Institute 박사후 연구원
  o 2007 – 2010 서울아산병원 연구교수
  o 2010 – 2018 경희대학교 동서의학대학원 조교수/부교수 
  o 2018 – 현재 경북대학교 생명과학부 부교수

3. 전문 분야 정보

  o 분자세포생물학, 자가포식 조절, 노인성질환

이규선 박사 이력사항

1. 인적사항

  o 소 속 : 한국생명공학연구원
           바이오나노연구센터(센터장)
 

2. 경력사항

  o 2002 – 2006 한국생명공학연구원 연수연구원
  o 2006 – 2008 한국생명공학연구원 박사후 연구원
  o 2012 – 2014 Stanford University 방문 연구원 
  o 2008 – 현재 한국생명공학연구원 책임연구원
  o 2009 – 현재 과학기술연합대학원대학교 기능유전체학 교수
  o 2019 – 현재 한국생명공학연구원 바이오나노연구센터 센터장
 

3. 전문 분야 정보

  o 분자유전학
  o 노인성질환 모델 및 치료 전략
  o 나노메디슨 전임상 평가