독성 없는 나노인공세포 개발 성공- 질병치료, 약물전달 등 차세대 의료소재로 활용 기대

독성 없는 나노인공세포 개발 성공- 질병치료, 약물전달 등 차세대 의료소재로 활용 기대

 

작성일 : 2016. 12. 22. 기초연구진흥과

 

‘독성 없는’나노인공세포 개발 성공 
- 질병치료, 약물전달 등 차세대 의료소재로 활용 기대 -

□ 미래창조과학부(장관 최양희)는 “암 등 주요 질병을 치료하기 위해 약물을 전달하거나 질병 영상화를 위한 조영제 등에 사용될 수 있는 차세대 의료소재인 무(無)독성 나노인공세포*를 효율적으로 생산하는 공정을 개발했다”고 밝혔다. 
*나노인공세포 : 내부에 핵과 외부에 세포막이 존재하는 인간 세포(동물세포)와 유사하게 내부에 금속 나노입자가 존재하고 이를 세포막의 구성성분인 인지질 막이 둘러싸고 있는 물질

o 연구팀은 내부에는 금속 나노입자, 외부에는 리포좀(liposome)*으로 이루어진 독이 없는 나노인공세포를 개발하였다. 리포좀 내부에서만 자동적으로 나노입자가 생성하도록 하여 별도의 분리정제 공정이 필요하지 않다. 기존 방법 대비 순도*는 약 100배 높아져 의료소재의 비용을 획기적으로 낮출 수 있게 되었다.
      * 리포좀 : 외부가 인지질 막으로 이루어져 있고 내부가 텅빈 구형 형태의 물질로 크기는 수십 나노미터에서 수 마이크로 미터로 다양하며, 약물전달체로 많이 사용되는 물질. 비교적 작고 중성인 분자는 리포좀 막을 통해 투과시키지만, 큰 분자나 혹은 전하를 띄는 분자는 투과시키지 않음
      * 순도 : 생성물 중 원하는 나노인공세포의 비율을 의미함. 일반적으로 나노입자가 없는 리포좀, 리포좀 없는 나노입자, 그리고 리포좀으로 잘 둘러 쌓인 나노입자(즉 나노인공세포)가 생성됨. 기존연구들은 리포좀으로 잘 둘러 쌓인 나노입자가 생성되는 비율이 1% 미만임 
□ 강태욱 교수 연구팀(서강대)은 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구) 지원 등으로 연구를 수행했으며, 이 연구는 국제적 학술지 사이언스(Science) 자매지인 사이언스 어드밴스(Science Advances) 12월 16일자에 게재되었다.

 o 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   - 논문명: General and programmable synthesis of hybrid liposome/metal nanoparticles
   - 저자 정보: 강태욱 교수(교신저자, 서강대), 신용희(공동 제1저자, 서강대), 이진호(공동 제1저자, UC Berkeley), 이우주(공동저자, 서강대), 황금래(공동저자, 서강대), 김동철 교수(공동저자, 서강대), Luke P. Lee 교수(공동저자, UC Berkeley), 최정우 교수(공동저자, 서강대)

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

 1. 연구의 필요성
  ○ 암과 같은 주요 질병의 조기 진단 및 보다 정확한 치료를 위해 다양한 나노물질들이 차세대 의료소재로 주목 받고 있다. 그러나 상용화를 위해서는 나노물질의 생체독성 문제를 해결해야 한다. 
  ○ 나노물질을 보다 우리 몸에 사용하기 적합하게 만드는 방법 중의 하나는 나노물질 표면을 생체친화적인 물질로 코팅해주는 것이다. 하지만 지금까지 보고된 방법들은 생산량이 매우 낮고, 아울러 원하는 생체적합한 물질로 코팅된 나노물질의 생성 비율이 1% 이하로 매우 낮아서 별도의 분리공정을 통해 순도를 높여야 했다. 이 문제를 해결하기 위한 새로운 공정의 개발이 필요하다.

 2. 연구 내용
  ○ 연구팀은 무독성 나노인공세포만을 별도의 분리공정 없이 높은 순도로 생산하는 공정을 새롭게 개발하였다. 개발된 무독성 나노인공세포는 (1)내부 금속 나노소재와 (2)외부 리포좀으로 이루어져 있다. 연구팀이 만들어낸 외부 리포좀은 인지질 이중층*으로 이루어져 있다. 이것은 인간의 세포와 같은 성분이며, 같은 구조이다.
     *인지질 이중층 : 인지질(lipid)의 특성(친수성과 소수성)으로 이중층을 이룸.
  ○ 연구팀은 인간의 세포의 주요 성분인 인지질 이중층으로 이루어진 리포좀(liposome)에서 관찰되는 독특한 물질투과 현상에 착안하여 리포좀 내부에서 나노소재가 성장하도록 유도하였다.

  ○ 연구팀은 먼저 (1) 크기가 커 투과가 어려운 분자(예를 들어, 환원제)를 리포좀이 생성될 때 선택적으로 내부에 담기도록 하였다. 그리고 (2) 금속이온 중 일부가 리포좀 막을 투과하여 내부로 확산되면서 내부에 존재하는 환원제와의 반응을 통해 금속 나노소재로 성장을 유도하였다. 이를 통해 리포좀 내부에 나노소재를 자연적으로 형성시켜 나노인공세포를 만들었다.
  ○ 외부 리포좀은 나노인공세포를 생체적합하게 만들어 주며, 아울러 리포좀 내부에서만 자동적으로 나노물질이 생성되기 때문에 기존 방법들의 생산량 및 순도 문제를 해결할 수 있었다. 순도는 100배 이상 증가되었다. 나노인공세포가 기존 금속 나노입자보다 10배 이상 더 뇌, 심장 및 간세포에 잘 전달되었고, 독성도 나타내지 않았다.

 3. 연구 성과   
  ○ 개발된 나노인공세포는 기존 무기 나노소재의 생체독성을 해결하고, 별도의 분리정제과정 없이 순도를 높일 수 있다. 이는 의료소재의 비용을 획기적으로 낮출 수 있다. 질병진단 및 치료에 폭넓게 활용될 것으로 기대된다.
  ○ 기존 리포좀 기반 약물전달방법에 활용되어 약물전달의 효율 및 활용도를 높일 수 있다. 예를 들어 나노소재에 레이저를 비출 때 발생하는 열로써 열에 약한 암세포를 사멸시키는 광열 치료에 활용되어 암치료의 효율성을 높일 수 있다. 아울러 나노분광기법을 이용하여 암세포 및 조직을 보다 정확하게 영상화하는 차세대 조영제로도 활용할 수 있을 것이다.

□ 강태욱 교수는“이번 연구성과는 기존의 무기 나노입자를 차세대 바이오의료소재로 활용하기 위해 가장 큰 걸림돌인 생체독성의 문제를 해결하고, 아울러 의료소재의 비용을 높일 수 있는 별도의 분리정제과정 없이 순도를 높일 수 있는 기술을 개발한 것이다. 나노 인공세포는 향후 암과 같은 질병의 조기 진단 및 보다 정확한 치료에 폭넓게 활용될 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 밝혔다.

<참고자료> : 1. 연구결과 개요      2. 연구이야기    3. 용어설명 
             4. 그림설명           5. 연구자 이력사항  

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
  ㅇ 최근 암과 같은 주요 질병의 조기 진단 및 보다 정확한 치료를 위해 다양한 나노물질이 차세대 의료소재로 주목 받고 있다. 나노물질의 차세대 의료소재 활용연구가 빠르게 상용화되기 위해서는 생체독성 문제의 해결이 필수적이다. 
  ㅇ 기존 제작되어 온 나노물질들(예를 들어, 은 나노물질 혹은 양자점 나노물질)의 생체독성은 잘 알려진 사실이다. 나노물질을 보다 우리 몸에 사용하기 적합하게 만드는 방법 중의 하나는 이러한 물질 표면을 생체친화적인 물질로 코팅해주는 것이다. 하지만, 지금까지 보고된 방법들은 대부분 생산량이 매우 낮고, 아울러 원하는 생체적합한 물질로 코팅된 나노물질에 대한 순도가 1% 이하로 매우 낮았다. 따라서 별도의 분리공정을 거쳐 순도를 높여야 한다. 이러한 문제들을 해결하기 위해 새로운 공정의 개발이 필요한 실정이다.

 2. 연구내용
  ㅇ 연구팀은 무독성 나노인공세포만을 별도의 분리공정 없이 높은 순도로 생산하는 공정을 새롭게 개발하였다.
  ㅇ 제작된 무독성 나노인공세포는 (1) 내부 금속 나노입자와 (2) 외부 리포좀으로 이루어져 있다. 외부 리포좀은 인간의 세포와 같은 성분인 인지질 이중층*으로 이루어져 있다(그림 1A).
       *인지질 이중층: 인지질은 물과 친한 친수성 부분과 물에 잘 녹지 않는 소수성 부분을 가짐. 이로 인해 수용액 상에서 인지질인 이중층 구조를 형성함.
  ㅇ 연구팀은 인간의 세포의 주요 성분인 인지질 이중층으로 구성된 리포좀(liposome)에서 발견되는 독특한 물질투과 현상에 착안하여 나노인공세포를 제작하였다.
  ㅇ 리포좀은 구형이고 외부 인지질 막으로 이루어진 물질로 약물전달체로 많이 활용되는 물질이다. 리포좀은 비교적 작고 중성인 분자는 리포좀 막을 통해 투과시키지만, 큰 분자나 혹은 전하를 띠는 분자는 투과시키지 않는다.
  ㅇ 연구팀은 먼저 (1) 리포좀이 생성될 때, 크기가 큰 분자(예를 들어, 환원제)가 리포좀 내부에 선택적으로 담기도록 하였다. 그리고 (2) 금속 이온 중 일부(예를 들어, 전하를 나타내지 않은 형태)가 리포좀 막을 투과하여 내부로 확산되면서 내부에 이미 존재하는 환원제와 반응을 통해 금속 나노입자로 성장되도록 유도하였다. 이를 통해 리포좀 내부에 나노입자가 자연적으로 형성된 나노인공세포를 만들었다(그림 1B).
         * 환원제: 다른 물질에 전자를 주어 그 물질을 환원시키고 자신은 산화되는 물질을 의미함. 금속 이온을 금속 원자로 환원시킴으로써 금속 나노소재를 제작해 줌.
  ㅇ 리포좀 내부에서만 자동적으로 금속 나노입자가 생성되기 때문에 기존 방법들의 생산량 및 순도 문제를 해결할 수 있었다. 순도는 100배 이상 향상되었다.
  ㅇ 제작된 나노인공세포의 크기는 30~200nm(나노미터) 사이에서 제어가 가능하다(그림 2A). 아울러, 본 제작 공정을 통해 나노인공세포의 내부 나노입자를 단일 금속(금, 은, 팔라듐, 백금)뿐만 아니라 합금(금-은, 금-팔라듐, 금-백금)에 이르기까지 다양하게 제어하는데 성공하였다.
  ㅇ 아울러 외부 리포좀은 나노인공세포를 생체적합하게 만들어 준다. 이를 통해, 생체 내와 유사한 다양한 환경에서 한 달이 넘도록 안정성을 유지하였다.
  ㅇ 개발된 나노인공세포는 기존 금속 나노입자와 비교하여 10배 이상 더 뇌, 심장 및 간세포에 잘 전달되었다. 독성 역시 나타내지 않았다(그림 2B).
  ㅇ 최종적으로 나노분광기법을 기반으로 나노인공세포를 이용하여 뇌, 심장 및 간세포를 각각 영상화하였다(그림 2C).
         * 나노분광기법: 나노물질을 활용하여 물질의 파장 혹은 그 변화를 분석하는 기술을 의미함.

3. 기대효과
  ㅇ 개발된 나노 인공세포는 기존 무기 나노소재의 생체독성을 해결하고, 별도의 분리정제과정 없이 순도가 높일 수 있다는 장점이 있다. 이를 통해 의료소재의 비용을 획기적으로 낮출 수 있다. 질병진단 및 치료에 폭넓게 활용될 것으로 기대된다.
  ㅇ 예를 들어 나노소재에 레이저를 조사할 때 발생하는 열로써, 열에 약한 암세포를 사멸시키는 광열 치료에 활용되어 암세포 치료의 효율성을 높일 수 있다. 아울러 나노분광기법을 이용하여 암세포를 영상화하는 조영제로도 활용할 수 있다.
         * 광열 치료: 금속 나노소재에 빛을 조사하여 주면 발생하는 고열로 질병의 원인을 제거하는 치료 방법을 의미함.
         * 조영제: MRI나 CT 등의 의료 영상 촬영 시 체내의 원하는 부분을 잘 보이게 해주기 위해 쓰이는 물질을 의미함.
  ㅇ 아울러 기존 리포좀 기반의 약물전달방법에서도 활용되어 약물전달의 효율 및 활용도를 향상시킬 수 있다.
 

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

최근 나노소재를 질병의 조기 진단 및 보다 정확한 치료를 위한 차세대 의료소재로써 활용하기 위한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 그런데 대부분의 나노소재의 경우 생체독성이 큰 문제가 되고 있다. 이를 해결하기 위한 방법 중 하나가 생체친화적인 물질로 나노물질을 코팅해주는 방법입니다. 그런데 이러한 방법들의 경우 생산량이 매우 낮고, 원하는 생체적합성 물질로 코팅된 나노물질에 대한 순도가 극히 낮아 추가적인 분리정제과정이 요구되었다. 이러한 문제점을 근본적으로 해결할 수 있는 새로운 공정을 개발하기 위하여 연구를 시작하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

우리는 수많은 생체물질 중에 어떤 물질을 활용하면 기존 문제점을 해결할 수 있을까 고민하던 중에, 인간 세포의 주요 성분인 인지질 이중층으로 이루어진 리포좀(liposome)에서 관찰되는 독특한 물질투과 현상을 주목하게 되었다. 이 물질투과 현상에 착안하여 우리는 환원제를 리포좀 내부에 선택적으로 담고, 금속 전구체가 내부로 확산되는 조건을 찾는 데 성공하였다. 최종적으로 외부에는 리포좀이 내부에는 금속 나노입자가 존재하는 나노인공세포를 분리정제과정 없이 높은 순도(기존 기술과 비교하여 100배 이상)로 제작하는 데 성공하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

처음 연구를 시작하였을 때 나노물질의 표면에 생체적합성 물질을 높은 순도로 코팅할 수 있는 방법이 무엇이 있을까 생각하는 것이 가장 어려웠다. 이러한 고민을 하는 중에 나노물질에 도입하는 다양한 생체물질들의 특성을 조사하다가 세포막과 유사한 구조를 가지는 리포좀에서 재미있는 물질투과 현상이 일어난다는 것을 주목하게 되었다. 이러한 투과현상을 효과적으로 이용하면 리포좀 구조체 내부에서만 선택적으로 나노입자를 성장시킬 수 있을 것이라 생각하였고 결국 이 현상을 활용하여 나노인공세포를 성공적으로 제작할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

이번 연구 성과를 통해 개발된 공정 및 나노 인공세포는 기존 무기 나노입자들의 차세대 의료소재 활용에 있어 문제가 되어왔던 생체독성 문제를 해결하고, 추가적인 분리정제과정 없이 높은 순도로 제작할 수 있다는 장점이 있다. 이를 통해 의료소재의 비용을 획기적으로 낮출 수 있으며 나노물질의 의료소재 활용연구가 실험실 수준을 넘어 상용화되는 데 큰 도움을 줄 것으로 기대된다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

최종적으로 나노소재에 대한 원천기술과 상업화를 통해 해당 분야(나노기술)의 사회에 대한 실질적인 기여를 이루고 싶다. 향후 제작된 나노 인공세포의 내부에 기능성 유기 분자(예를 들어, DNA, RNA 등)를 함께 담지하여 질병 치료에 적용하고자 한다. 아울러, 공정을 scale-up(스케일업)하기 위한 시스템 연구를 진행하고자 한다.

용 어 설 명

1. Science Advances지
  ○ 세계 최고 과학 잡지인 사이언스(Science) 지의 자매지이다. 2015년 창간하였으며, 컴퓨터, 환경, 생명, 물리, 사회 과학 전반부를 다루며 최고의 권위를 인정받고 있는 국제학술지이다.

2. 인지질 이중층
  ○ 인지질은 물과 친한 친수성 부분과 물에 잘 녹지 않는 소수성 부분을 가짐. 이로 인해 수용액 상에서 인지질인 이중층 구조를 형성함.
 
3. 환원제
  ○ 다른 물질에 전자를 주어 그 물질을 환원시키고 자신은 산화되는 물질을 의미함. 금속 이온을 금속 원자로 환원시킴으로써 금속 나노소재를 제작해 줌.

4. 나노분광기법
  ○ 나노물질을 활용하여 나노물질이나 주변의 다른 물질의 파장 혹은 그 변화를 분석하는 기술을 의미함.

5. 광열 치료
  ○ 금속 나노소재에 빛을 조사하여 주면 발생하는 고열로 질병의 원인을 제거하는 치료 방법을 의미함.

6. 조영제
  ○ MRI나 CT 등의 의료 영상 촬영 시 체내의 원하는 부분을 잘 보이게 해주기 위해 쓰이는 물질을 의미함.

그 림 설 명

    (그림 1) 동물세포와 개발된 나노인공세포 및 제작공정에 대한 모식도
    (A) 동물세포는 내부에 핵과 다양한 세포 소기관이 존재하고 외부에 세포막이 존재함. 이러한 동물세포와 유사하게 개발된 나노인공세포는 내부에 금속 나노입자와 유기 기능성 분자와 존재하며 이를 외부 인지질 막(세포막의 구성성분)이 둘러싸고 있음. (B) 나노인공세포 제작을 위하여, (1) 크기가 큰 환원제를 리포좀이 생성될 때 선택적으로 담기도록 함. 그리고 (2) 금속 이온 중 일부가 리포좀 막을 투과하여 내부로 확산되면서 내부에 미리 담지된 환원제와 반응을 통해 금속 나노입자가 성장하도록 유도함. 최종적으로 금속 나노입자가 내부에 존재하는 나노인공세포가 만들어짐.
 
      (그림 2) 제작된 나노인공세포의 물리적 특성 및 생체독성 분석과 나노인공세포의 세포 영상화 적용
     (A) 리포좀과 제작된 나노인공세포의 대표적인 이미지로 제작된 나노인공세포가 내부 나노입자와 외부의 인지질 막으로 구성되어있음을 보여줌. (B) 제작된 나노인공세포의 생체독성에 대한 분석 결과로, 세포독성이 관찰되지 않았음.  (C) 나노인공세포가 금속 나노입자와 비교하여 10배 이상 더 뇌, 심장 및 간세포로 잘 전달되었고, 이를 활용하여 나노분광기법을 활용한 세포 영상화에 성공하였음.

강태욱 교수[교신저자] 이력사항

1. 인적사항 
 ○ 소  속 : 서강대학교 화공생명공학과
 
 
 
2. 경력사항
 ○ 2015~현재 : 사이언티픽 리포트(Scientific Reports, Nature Publishing Group) 편집·자문위원
 ○ 2012~현재 : 서강대학교 화공생명공학과 부교수
 ○ 2008~2012 : 서강대학교 화공생명공학과 조교수
 ○ 2006~2008 : 미국 버클리대 박사후 연구원 

3. 전문분야정보
 ○ 화공소재분야 나노소재 개발

4. 연구지원정보 
 ○ 2016년 ~ 2019년 : 미래창조과학부 기초연구사업 중견연구자지원사업
 ○ 2016년 ~ 2017년 : 미래창조과학부 과학기술국제화사업 미공군협력사업
 ○ 2016년 ~ 2017년 : 미래창조과학부 과학기술국제화사업 해외우수기관유치사업