두 얼굴의 '거울상 이성질체', 하나만 선택해 만든다-원하는 유형만 99% 골라 합성하는 촉매 개발…신약 개발의 새로운 장 열어

두 얼굴의 '거울상 이성질체', 하나만 선택해 만든다-원하는 유형만 99% 골라 합성하는 촉매 개발…신약 개발의 새로운 장 열어

 

보도일2019-02-19 01:00

 

 

 

두 얼굴의 ‘거울상 이성질체’, 하나만 선택해 만든다
- 원하는 유형만 99% 골라 합성하는 촉매 개발…신약 개발의 새로운 장 열어 -

자연계의 많은 분자들은 자신과 똑 닮은 ‘쌍둥이 분자’를 갖고 있다. 이들은 구성하는 원소의 종류와 개수가 같아도 서로 완전히 다른 성질을 나타낸다. 특히 쌍둥이 분자가 서로를 거울에 비친 모습과 같은 형상을 띈 경우를 ‘거울상 이성질체 거울상 이성질체(Enantiomer): 분자식은 서로 같지만 서로 다른 물리․화학․광학적 성질을 갖는 분자를 이성질체라고 한다. 유명 생화학자 파스퇴르는 셀 수 없이 많은 화합물들이 거울상 이성질체의 형태로 존재한다는 사실을 최초로 밝혔다.
’라고 한다.
기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) 분자활성 촉매반응 연구단 장석복 단장과 박윤수 연구원은 두 개의 거울상 이성질체 중 한 종류의 분자만을 선택적으로 합성할 수 있는 새로운 촉매를 개발했다. 또 이 촉매를 이용해 자연에 풍부한 탄화수소화합물을 의약품의 필수재료인 카이랄 락탐 락탐(Lactam): 분자 내에 –CONH- 결합을 함유하는 고리모양 질소화합물의 일종이다. 항생제인 페니실린, 뇌전증 치료제인 레비티라세탐, 심혈관계 질환 치료제인 제티아 등 많은 의약품이 락탐 기반 화합물이다.
으로 제조하는 데도 성공했다.
거울상 이성질체는 왼손과 오른손처럼 서로를 거울에 비춰보면 같은 모양이지만, 아무리 회전시켜도 겹칠 수 없는 이성질체를 말한다. 거울상 이성질성 또는 카이랄성(Chirality)이라고 불리는 이 특성은 의약품 개발에도 매우 중요하다 1950년대 유럽에서 판매된 약물 ‘탈리도마이드(Thalidomide)’는 의약품 개발에 있어 카이랄성 고려의 중요성을 여실히 보여주는 사례다. 탈리도마이드의 한쪽 거울상 이성질체는 입덧을 완화하는 효과가 있었지만, 반대쪽 이성질체는 혈관의 생성을 억제하는 부작용이 있었다. 이 약물로 인해 약 1만 명 이상의 기형아가 태어났다.
. DNA, 단백질 등 생체물질 역시 카이랄성을 지녀 개발된 약물의 유형에 따라 각각 다른 생리활성을 나타내기 때문이다. 또 한 쪽 유형이 유용할지라도, 다른 유형의 이성질체는 독약이 될 수도 있다. 하지만 유용한 이성질체만을 선택적으로 합성하는 비대칭반응(asymmetric synthesis)은 아직까지 현대 화학의 난제로 꼽히고 있다.
연구진은 새로운 촉매 개발로 이 난제를 해결했다. 연구팀은 2018년 3월 국제학술지 ‘사이언스(Science)’에 자연계에 풍부한 탄화수소를 고부가가치의 감마-락탐 화합물로 전환시키는 이리듐 촉매 개발 성과를 장석복 단장 팀은 이리듐 촉매를 개발해 석유, 천연가스 등 자연에 대량으로 존재하는 탄화수소로 의약품의 핵심 구성성분인 감마-락탐을 합성하는 데 성공했다. 이리듐은 주기율표 제9족에 속하는 백금족 원소다.
 발표한 바 있다. 하지만 당시 개발된 촉매 역시 두 가지 형태의 거울상 이성질체가 선택성 없이 모두 얻어진다는 단점이 있었다.
이번 연구에서 연구진은 수십여 개의 후보 촉매 중 카이랄 다이아민(Chiral Diamine) 카이랄 다이아민(Chiral Diamine): 아민 형태의 작용기 두 개가 존재하는 카이랄성 유기 분자로써, 유기화학에서 다양하게 응용되는 화합물이다.
 골격을 포함한 이리듐 촉매가 99% 이상의 정확도로 거울상을 선택할 수 있음을 발견했다. 개발된 촉매는 필요에 따라 카이랄성 감마-락탐을 골라서 합성할 수 있다. 왼손잡이성 이리듐 촉매를 사용할 경우엔 왼손잡이성 감마-락탐이, 오른잡이성 이리듐 촉매를 사용하면 오른손잡이성 감마-락탐을 제조할 수 있다.
이후 연구진은 계산화학 시뮬레이션 연구를 통해 높은 선택성의 원인을 분석했다. 가령, 왼손잡이성 촉매를 사용한 경우에는 락탐의 합성과정에서 카이랄 다이아민 촉매와 탄화수소화합물 사이에는 일시적인 수소 결합이 발생하고, 이로 인해 왼손잡이성 락탐 형성이 촉진된다는 사실을 확인했다.
연구진은 개발한 촉매를 통해 다양한 구조를 갖는 카이랄 락탐 화합물을 합성하는 데도 성공했다. 이렇게 합성된 카이랄 락탐은 독특한 입체적 특성 때문에 생체 단백질과의 상호작용이 유용하다. 특히 우리 신체를 구성하는 아미노산 유도체나, 천연물도 모두 카이랄성 분자인 만큼, 신체 내 생리활성을 효과적으로 높인 약물 개발이 가능할 것으로 기대된다.
이번 연구를 이끈 장석복 단장은 “약효를 갖는 의약품의 핵심 단위만 선택적으로 제조할 수 있는 기술로 향후 유기합성 및 의약분야 연구로 이어져 부작용을 덜고 효과는 높인 신약개발까지 이어지리라 기대한다”며 “자연계에 풍부한 탄화수소화합물을 재료로 고부가가치 원료를 제조할 수 있다는 경제적 효과도 있다”고 말했다.
연구성과는 화학분야 권위지인 네이처 카탈리시스(Nature Catalysis) 2월 19일자(한국시간) 온라인 판에 실렸다.
[붙임] 1. 연구 추가 설명  2. 그림설명  3. 연구진 이력사항

연구 추가 설명

 
논문명/저널명
 
Asymmetric Formation of γ-Lactams via C-H Amidation Enabled by Chiral Hydrogen-Bond-Donor Catalysts / Nature Catalysis
저자정보
 
Yoonsu Park and Sukbok Chang*
연구
이야기
[연구 배경] 새로운 물질을 합성하는 과정에서 분자의 거울상 이성질성, 즉 카이랄성을 고려하는 일은 매우 중요하다. 같은 분자구조를 가진 물질이라도 카이랄성에 따라 매우 다른 특성이 나타난다. 카이랄성에 따라 각각 레몬향/오렌지향이 나는 물질, 달고/쓴 맛이 나는 물질 등이 있다. 현재 시판되는 의약품의 60% 정도가 카이랄 약품일 정도로, 특히 의약품의 경우 카이랄성을 고려하는 일이 중요하다.
카이랄 락탐은 생체 내에서 활성이 높은 유기 분자로 수십 년간 연구돼온 주제다. 하지만 비대칭 합성의 어려움 때문에 높은 효율과 선택성으로 합성하기는 어려웠다.

[연구 과정] 본 연구는 동연구단에서 2018년 보고했던 촉매의 구조에 착안해 거울상 선택성을 도입할 수 있는 이리듐 촉매를 새롭게 디자인했다. 반응 메커니즘에 대한 가정을 바탕으로 다양한 이리듐 촉매를 합성해 그의 효율을 조사했다. 연구팀은 카이랄 다이아민 리간드(chiral diamine ligand)와 결합하고 있는 새로운 이리듐 촉매가 99% 이상의 거울상 선택성으로 카이랄 락탐 화합물을 만들 수 있는 것을 발견했다. 높은 거울상 선택성의 근본적인 원인을 밝히기 위해 범밀도함수이론(density functional theory)을 이용한 양자화학적 평가와 단결정 X-Ray 분석(single crystal X-ray diffraction) 등을 수행한 결과, 새로운 촉매와 기질 사이의 일시적인 수소 결합 형성이 카이랄 락탐을 형성하는데 중요한 요소임을 밝혀냈다. 연구팀은 새로 개발한 촉매가 생체 활성과 밀접하게 관련 있는 다양한 화합물로 쉽게 변환될 수 있음을 확인했다.
본 연구의 제1저자인 박윤수 연구원은 실험은 물론 이론화학을 기반으로 한 계산에서도 매우 뛰어난 능력을 지니고 있는데, 지난 1년간 이 모든 연구를 단독으로 이뤄냈다.

[성과 차별점] 기존에 보고된 촉매들은 높은 거울상 이성질성을 갖는 카이랄 락탐을 합성할 수 없었다. 본 연구는 탄소-수소 활성화 반응이라는 매우 직관적인 전략을 바탕으로 값싼 원료 물질을 값비싼 카이랄 락탐으로 전환시킬 수 있는 최초의 방법이다. 본 연구단은 향후 이리듐 촉매 같은 희토류를 넘어 지구상에 훨씬 많이 존재하는 전이금속 등을 활용해 더 높은 경제성을 확보한 새로운 촉매를 만들어갈 계획이다.

그   림   설   명

그림 1. 비대칭반응을 통한 카이랄성 감마-락탐 합성
연구진은 이리듐 촉매(그림에서 유성우처럼 표면)를 이용해 두 종류의 카이랄성 감마-락탐 중 필요에 따라 한쪽 유형만 선택적으로 합성할 수 있는 기술을 개발했다.

그림 2. 연구진의 모습
이번 연구를 이끈 장석복 IBS 분자활성 촉매반응 연구단장(오른쪽, 교신저자)과 박윤수 연구원(제1저자)

그림 3. 연구 성과 개요
연구진이 새로 개발한 촉매는 수소 결합 주게(hydrogen bond donor)로 작용해 높은 거울상 선택성을 만들어 낸다. 이 방법을 바탕으로 생체 활성을 띄는 다양한 카이랄 락탐을 자연계에 풍부한 탄화수소 유도체로부터 쉽게 얻어낼 수 있게 되었다.

그림 4. 카이랄 락탐을 응용한 실제 의약품과 거울상 이성질체에 대한 예시
베루비(상표명 VarubiⓇ)는 시판되는 항구토제의 한 종류로써, 본 연구의 방법을 통해 얻을 수 있는 카이랄 락탐의 구조를 가지고 있다. 이 의약품의 구조를 거울상에 대칭시키면 거울상 이성질체(enantiomer)의 구조를 얻을 수 있는데, 이 화합물은 베루비와 유사하게 생겼지만 실제 약학 활성은 매우 떨어진다. 즉, 두 개의 거울상 이성질체 중 하나만을 선택적으로 합성하는 방법은 의학적 응용에 있어서 중요하다.

그림 5. 새로운 이리듐 촉매 반응 메커니즘 연구
연구진은 새로 개발한 촉매와 반응 기질 사이에 수소 결합이 카이랄 락탐을 선택적으로 합성하는데 중요한 역할을 한다는 것을 확인했다. 반응 중간체가 두 가지 전이 상태를 지나 각각의 거울상 이성질체로 전환되는데, 촉매-기질 사이 수소결합이 극대화되며 두 경로 중 윗 경로(파란 화살표)를 선택적으로 따르게 되는 원리다.

그림 6. 합성한 거울상 대칭적 락탐 화합물의 응용
새롭게 개발한 이리듐 촉매를 이용해 합성된 다양한 카이랄 락탐 화합물은 생물학적 활성이 높은 다양한 물질들로 쉽게 합성할 수 있었다. 대표적으로 자연계에는 존재하지 않는 비자연적 감마 아미노낙산(γ-aminobutyric acid, GABA) 등을 만들 수 있다.

연구진 이력사항

<장석복 IBS 분자활성 촉매반응 연구단 단장, 교신저자>

1. 인적사항
 ○ 소 속 : IBS 분자활성 촉매반응 연구단
           KAIST 화학과
 

2. 경력사항
 ○ 1996 - 1998  美 Caltech, 박사 후 연구원
 ○ 1998 - 2002  이화여자대학교, 화학과, 조교수
 ○ 2002 - 현재  한국과학기술원(KAIST) 화학과 부교수, 정교수
 ○ 2008 - 2011  한국과학기술원(KAIST), 화학과, 학과장
 ○ 2012 - 현재  기초과학연구원(IBS), 분자활성 촉매반응 연구단 연구단장
 ○ 2018 - 현재  한국과학기술원(KAIST), 화학과 특훈교수

3. 수상 실적
○ 2010  대한화학회 학술상
○ 2012  한림원/전국총장협의회/S-Oil 우수학위논문 지도상 (조승환박사)
○ 2013  제9회 경암학술상 (경암교육문화재단)
○ 2013  제14회 한국과학상
○ 2014  한림원 정회원 선정
○ 2015  지식창조대상 (미래창조과학부)
○ 2016  요시다상 (일본 국제유기화학회 재단)
○ 2017  훔볼트연구상 (독일 알렉산더 훔볼트 재단)
○ 2017  제1회 미국화학회-대한화학회 연구상
○ 2018  제1회 한국도레이 과학기술대상

4. 주요 업적
장석복 단장은 반응성이 낮은 탄소-수소 결합을 활성화하여 다양한 작용기를 도입할 수 있는 효율적인 촉매 시스템 개발 및 반응 메커니즘 규명이 주요 연구주제다. 2015년부터 4년 연속 클래리베이트 애널리틱스가 분석한 ‘세계에서 가장 영향력 있는 연구자(HCR, Highly Cites Researcher)’로 선정됐다. 국제적인 학술지인 Account of Chemical Research, Journal of the American Chemical Society, The Journal of Organic Chemistry의 편집 자문위원으로 역임하고 있으며, 2015년부터는 ACS Catalysis의 부편집장(Associate Editor)을 맡고 있다.

<박윤수 IBS 분자활성 촉매반응 연구단 연구원, 제 1저자>

1. 인적사항
 ○ 소    속 : KAIST 화학과
     IBS 분자활성 촉매반응 연구단