약물 흡수량과 치료효과 대폭 높인 녹내장 치료 비타민 콘택트렌즈 개발 - 녹내장 약물 투입량 20% 감소, 치료용 콘택트렌즈 상용화 앞당겨

약물 흡수량과 치료효과 대폭 높인 녹내장 치료 비타민 콘택트렌즈 개발 - 녹내장 약물 투입량 20% 감소, 치료용 콘택트렌즈 상용화 앞당겨

등록일 2016-11-14

 

 

약물 흡수량과 치료효과 대폭 높인 녹내장 치료 비타민 콘택트렌즈 개발
- 녹내장 약물 투입량 20% 감소, 치료용 콘택트렌즈 상용화 앞당겨 -
 
 
□ 한국연구재단(이사장 조무제)은 권인찬 교수(광주과학기술원) 연구팀이 소프트 콘택트렌즈에 비타민을 첨가하여 약물전달 효율을 높인 녹내장 치료용 콘택트렌즈를 개발하였다고 밝혔다.

□ 녹내장은 안압의 상승으로 시신경이 눌림으로서 발생하는 안구질환이다. 녹내장 약물은 상승된 안압을 하강시키기 위해 투여된다. 그러나 안약 형태의 약물은 규칙적으로 점안하기 쉽지 않으며 눈물 등에 의해 쉽게 제거된다. 이와 같은 문제를 해결하기 위해 콘택트렌즈를 통한 약물 전달 치료법이 연구되고 있다.

 o 시중에 판매되는 소프트 콘택트렌즈는 친수성 하이드로젤로 만들어져  약물을 담기에 적합하다. 하이드로젤 내 친수성 사슬로 구성된 삼차원 그물이 약물을 흡수하여 저장하기 때문이다. 콘택트렌즈를 착용하면, 안구표면 눈물환경에 놓이게 된 약물이 농도 차에 방출되어 바로 안구로 흡수된다.
 o 그러나 일반 콘택트렌즈의 약물 흡수량은 한계가 있다. 이를 해결하고자 콘택트렌즈의 구성 성분을 보완하여 약물 흡수량을 증가시키려는 연구도 진행되고 있다. 그러나 기존의 콘택트렌즈 제조 공정에 새로운 방법(새로운 구성 성분 합성, 나노파티클 첨가 등)이 추가되면 공정비용이 상승한다. 이는 치료용 콘택트렌즈의 단가가 높아지는 원인이 된다.
□ 이에 권인찬 교수(교신저자)와 이다솜 석사과정생(제1저자)이 주도하여 생체 적합성이 높은 비타민 E, 비타민 A를 pHEMA*를 주재료로 하는 콘택트렌즈에 첨가하여 녹내장 치료용 콘택트렌즈를 개발하였다.
  * pHEMA : Poly(2-hydroxyethyl methacrylate), 소프트콘택트렌즈의 주재료로 쓰이는 고분자.

 o 연구팀은 약물주입 단계에서 간단하게 비타민을 첨가하여 약물 주입 효율을 증가시켰다. 첨가된 비타민 A와 E는 렌즈 내부에서 서로 뭉쳐 고착화되어 표면을 조성한다. 이 조성된 표면은 녹내장 약물을 더 많이 흡수하여 머물 수 있게 한다. 이렇게 개발된 렌즈에 필요한 녹내장 약물은 일반 콘택트렌즈에 필요한 것보다 20%  감소한 양으로, 경제적인 치료용 콘택트렌즈*로 사용이 가능하다.
  * 본 연구에서 사용된 녹내장 약물(티모롤)은 1g 당 66만원인 반면, 비타민E는 1g 당 1500원으로 절대적으로 저렴하다.
 o 또한 첨가된 비타민은 자체적인 안구 보호 효능으로 녹내장의 치료 효과를 극대화시킨다. 비타민 A는 안구 건조증의 예방과 치료에 효능을 보이며, 비타민 E는 항산화와 자외선 차단의 기능이 있으며 상처 치료에 주로 쓰인다.

□ 권인찬 교수는 “치료용 콘택트렌즈는 녹내장처럼 지속적인 치료를 요하는 안구질환을 효과적으로 치료하는 차세대 치료법 중 하나가 될 것”이라며 “이번 연구로 치료용 콘택트렌즈가 상용화에 한 발 더 다가선 것으로 보인다”고 연구의 의의를 밝혔다.

□ 한국연구재단에서 지원한 지역혁신인력양성사업(교육부 소관사업)을 통해 거둔 이번 연구 성과는 세계 3대 학술지 Nature의 자매지인 ‘사이언티픽 리포츠(Scientific Reports)’에 9월 28일자로 게재되었다.

<참고자료> : 1. 논문의 주요내용
             2. 연구결과 개요
             3. 연구이야기
             4. 용어설명
             5. 그림설명

논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 : 지용성 비타민을 첨가한 pHEMA 기반의 하이드로젤 콘택트렌즈를 통한 안과약물전달 (Ocular Drug Delivery through pHEMA-Hydrogel Contact Lenses Co-Loaded with Lipophilic Vitamins)
   - 저자 정보 : 이다솜(광주과학기술원 신소재공학부), 조승권((주)지오메디칼), 박화성((주)지오메디칼), 권인찬(광주과학기술원 신소재공학부)

□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성
   ○ 녹내장 치료에 있어 액체 약물을 직접 주입하는 것보다 안전하고 효과적인 콘택트렌즈를 이용한 약물전달법이 제시되고 있으나, 콘택트렌즈의 약물 담지 능력이나 방출 지속시간을 증가시킬 필요성이 있다.
   ○ pHEMA 기반의 콘택트렌즈를 통한 기존의 약물전달 연구들은 고분자의 합성 시부터 기작을 가해야 해 복잡하고 실적용하기 어려웠다.

 2. 발견 원리
   ○ 친수성인 약물분자는 용액 상태로 하이드로젤 내부로 들어가 고분자 사슬에 고착화 된다.
   ○ 지용성이고 무극성인 비타민은 하이드로젤 내부에서 응집되어 약물 분자가 고착화 할 수 있는 더 많은 표면을 제공함으로써 콘택트렌즈의 약물 담지 능력을 향상시킬 수 있다.

 3. 연구 성과
   ○ 간단한 방법으로 콘택트렌즈의 약물담지능력을 현저히 향상시켰을 뿐만 아니라, 비타민의 자체적인 안구보호 효과까지 기대할 수 있는 고효율의 기능성 녹내장 약물전달체를 얻었다.

연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
  ㅇ 녹내장 치료를 위한 방법으로는 약물치료가 보편적이며 안압하강을 위한 다양한 약물들이 개발되어 있으나, 환자가 직접 주입해야 하는 안약의 특성상 적정 양의 약물 주입이 어려워 불충분한 복용으로 치료효과가 저하되거나 순간적인 과복용으로 인한 부작용이 발생하는 것이 불가피하다.
  ㅇ 차세대 치료법으로써 하이드로젤의 특성을 살려 약물을 담지 시킨 치료용 콘택트렌즈가 제안되었다. 녹내장 약물이 주입된 콘택트렌즈를 착용하게 되면 기존의 안약 복용 시 발생하는 부작용과 눈물을 통한 신속한 제거를 방지할 수 있으며, 한 번의 착용으로 지속적인 약물환경을 제공할 수 있다.
  ㅇ 그러나 단순 확산에 의존하는 일반적인 콘택트렌즈를 통한 약물전달에는 약물의 주입량과 방출 지속시간이 한정적이라는 두 가지의 극복해야 할 과제가 있다. 이를 보완하기 위해 보다 발전 된 형태의 치료용 콘택트렌즈에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다.

 2. 연구내용
  ㅇ 대표적인 소프트 콘택트렌즈인 pHEMA를 주재료로 하는 콘택트렌즈의 약물전달 능력을 증가시키기 위한 기존의 연구들은 고분자의 합성 시부터 기작을 가해야 하는 복잡하고 실적용하기 어려운 방법들이었다.
  ㅇ 본 연구진은 pHEMA를 주재료로 하는 콘택트렌즈에 지용성 비타민인 비타민E와 비타민A를 친수성인 녹내장 치료약물과 함께 주입시키는 간단한 방법을 통해 약물의 주입효율을 높이는 연구를 진행하였다. (그림1).
ㅇ 비타민 E와 A는 모두 생체적합성이 높으며, 콘택트렌즈에 주입되더라도 물성의 변화를 일으키지 않음을 확인하였다. 또한 자체적인 안구보호 효과를 기대해 볼 수 있는데 비타민 E의 경우 항산화 효과와 상처치료 및 자외선 차단의 효과를 보이며, 비타민 A는 시각 형성에 필수적인 요소일 뿐만 아니라 안구건조증의 예방 및 치료에 효과를 보인다고 알려져 있다.
ㅇ 실제 녹내장 약물로 실험을 진행하기에 앞서 친수성이면서 광학적 특성이 뛰어난 ‘Alexa Fluor 488’형광 염료를 약물의 대용물질로써 사용하여 콘택트렌즈로의 주입과 방출 현상을 관찰하였다. (그림2,3)
ㅇ 본 연구에는 두 가지의 서로 다른 녹내장 치료 약물인 티몰롤(timolol)과 브리모니딘(brimonidine)이 실험용 약물로써 사용되었다. (그림4)

3. 기대효과
  ㅇ 시중에 나와 있는 녹내장 치료제는 대부분 굉장히 고가의 약물들이다. 이에 비해 비타민은 쉽게 구할 수 있고 가격이 저렴하며, 인체에 적용하는 데 문제가 없다. 이러한 비타민을 이용하는 간단한 방법으로 콘택트렌즈의 약물 주입효율을 증가시키면 보다 적은 양의 약물을 사용하여 높은 치료 효과를 내는 치료용 콘택트렌즈의 제작이 가능하다.
  ㅇ 또한 비타민의 자체적인 안구보호 효과까지 기대할 수 있어 기능성을 갖는 고효율의 약물전달체를 얻을 수 있다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

콘택트렌즈를 이용한 녹내장 치료에 대한 연구가 이루어지고 있으나 약물전달 효율이 충분치 않거나 공정이 복잡하여 렌즈의 제작비용이 크게 상승하게 된다. 따라서 콘택트렌즈를 이용한 녹내장 약물전달이 갖는 장점들에도 불구하고 실용화되기까지 오랜 시간이 걸릴 것으로 예상되고 있다. 이에 간단한 방법으로 pHEMA 콘택트렌즈의 약물전달 효율을 높임으로써 치료용 콘택트렌즈의 실용화에 기여할 수 있도록 하고자 연구를 시작하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

실제 녹내장 약물을 사용하기에 앞서, 친수성이면서 광학적 특성이 뛰어나 분석이 용이한 ‘Alexa Fluor 488’ 형광염료를 약물의 대용물질로써 사용하였다. 반응용액의 비타민 농도를 바꿔가며 반복 실험을 통해 최적 비타민농도를 선정하였다. 이후 실제 사용되고 있는 두 가지의 서로 다른 녹내장 약물을 형광염료와 같은 방법으로 주입과 방출 실험하여 비타민이 존재할 때 약물 주입량이 증가함을 확인하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

콘택트렌즈는 안구에 직접적으로 닿는 물질이기 때문에 안정성과 착용감을 위해서는 적절한 물성을 가져야 하며, 어떤 기작을 가하거나 물질을 담지시켜도 물성 면에서 큰 변화가 없어야 한다. 콘택트렌즈의 필수적인 물성으로는 함수율, 직경, 두께, 도수, 곡률반경 등이 있다. 본 연구에서는 물성시험을 통해 비타민을 치료용 콘택트렌즈에 포함시키는 것이 위 5가지의 물성에 변화를 일으키지 않음을 확인할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

콘택트렌즈 시장에서 가장 큰 비중을 차지하는 pHEMA 기반의 렌즈를 응용한 연구들은 대부분 합성과정에서 기작을 가해야 하는 복잡하고 어려운 방법을 다루고 있다. 가격이 저렴하면서 그 자체로도 눈에 이로운 효과를 갖는 비타민의 적용으로, 간단하면서 구현 비용이 저렴한 고효율의 치료용 콘택트렌즈를 얻었다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

본 연구의 생체적용 시 녹내장 치료효과와 더불어 비타민의 추가적인 안구보호 효과까지도 확인 해보고자 한다. 추후 가능하다면 임상 검증을 통해서 치료용 콘택트렌즈의 상용화를 가능토록 하는 목표를 가지고 있다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

약물의 대체물질로써 사용한 형광염료 실험 시, 형광염료를 주입한 콘택트렌즈 샘플을 실내광아래 며칠간 보관하였더니 빛에너지에 의해 형광염료가 분해되면서 예상치 못한 결과를 얻은 적이 있었다. 분석 하는데 애를 먹었으나 곧 빛 때문임을 깨달았고, 이후 약물 주입 실험 시에도 샘플을 보관할 경우 실내광이 직접적으로 닿지 않도록 보호함으로써 문제를 해결할 수 있었다.

용 어 설 명

1. 녹내장
  ○ 안압의 상승이 일어나 빛을 뇌로 전달하는 시신경을 압박하여 발생하는 질병으로, 압박된 시신경은 손상을 입고 위축된다. 한번 위축된 시신경은 회복되기 어려워 높은 안압이 지속될 경우 영구실명에 이르게 되며, 전 세계적으로 두 번째로 큰 실명의 원인이다.

2. 하이드로젤
  ○ 수용성 고분자가 물리적(수소결합, 반데르 발스 힘 등) 혹은 화학적(공유결합)인 결합에 의해 3차원의 가교를 형성하고 있는 망상구조로서, 수상환경에서 용해되지 않고 상당한 양의 물을 함유할 수 있는 물질을 말한다. 하이드로젤의 다공성 구조는 젤에 약물 탑재를 가능하게 하며, 약물의 확산계수에 의존하여 약물이 서서히 방출되게 한다.

3. 티몰롤
  ○ beta-adrenergic blocking agent로 안방수 생성을 억제시켜 안압하강 작용을 하는 녹내장 치료제로, 만성 개방각 녹내장 환자, 무수정체성 녹내장 환자, 속발성 녹내장 환자, 안압상승 환자에게 효과를 보인다.

4. 브리모니딘
  ○ alpha-2 교감신경 수용체에 작용하여 안방수의 생성 및 흐름의 저하를 통해 안압을 하강시키며, 개방각 녹내장 혹은 고안압증 환자의 안압저하에 효과를 보인다.

그 림 설 명

(그림 1) 하이드로젤의 약물 담지. 지용성 비타민이 동시에 주입되었을 때의 추가적인 약물의 담지.
  약물 분자와 지용성 비타민 분자가 콘택트렌즈의 하이드로젤 사슬로 담지 된 형태를 표현한 그림. 무극성인 비타민은 극성인 pHEMA 하이드로젤 내부에서 응집되어 물리적 가교와 같은 형태로 존재하고, 응집된 비타민 분자 주변에서 추가적인 약물의 담지가 일어난다.

(그림 2) 형광염료를 주입시킨 콘택트렌즈의 형광강도 비교.
  약물의 대용물질로써 광학적 특성이 뛰어난 친수성 형광 염료를 이용하여 비타민이 있을 때 콘택트렌즈의 분자담지 능력의 증가를 확인하였다. (a)일반 콘택트렌즈, (b)일반 콘택트렌즈에 형광염료를 담지 (c)비타민E와 형광염료가 함께 존재하는 용액에서의 형광염료 주입 (d)비타민A와 형광염료가 함께 존재하는 용액에서의 형광염료 주입.

(그림 3) 형광염료를 이용한 주입 및 방출실험에서의 비타민의 효과 분석.
  형광염료를 주입한 콘택트렌즈를 체액과 비슷한 PBS 용액에 침지시킨 후 시간에 따른 PBS용액의 흡광도로부터 방출량을 추산하였다. (a)형광염료 주입시 비타민E의 효과분석. (b)비타민A의 효과분석. (control : 비타민이 없는 에탄올 용액에서 형광염료 주입.)

(그림 4) 녹내장 치료 약물인 티몰롤과 브리모니딘의 주입 및 방출 실험에서의 비타민의 효과 분석.
  (a)티몰롤 약물 주입시 비타민E의 효과분석. (b)브리모니딘 약물 주입시 비타민E의 효과분석. (control : 비타민이 없는 에탄올 용액에서 각 약물 주입.)