나노-코로나를 이용한 면역 활성화 전략-나노 코로나의 구조 변화를 이용한 면역 활성

나노-코로나를 이용한 면역 활성화 전략-나노 코로나의 구조 변화를 이용한 면역 활성

 

등록일 2021.03.12.

 

 

나노-코로나를 이용한 면역 활성화 전략
-나노 코로나의 구조 변화를 이용한 면역 활성-

 

□ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 강동우 교수(가천대학교) 연구팀이 혈액내 면역반응 유발 단백질을 나노입자에 부착하면 단백질의 구조가 심하게 뒤틀리고 면역반응이 활성화가 된다는 것을 알아냈다고 밝혔다.

□ 나노물질이 혈장단백질들과 반응하면 나노-코로나가 형성되지만 나노 코로나의 어떠한 요소에 의하여 면역반응이 발생하는지에 대한 이해가 명확하지 않아서 임상적 응용이 어려웠다.
※ 단백질 코로나 : 나노물질과 생체 단백질의 흡착을 유발하는 현상. 면역반응에 노출되어 독성을 유발할 수 있다고 알려져 있다.

□ 연구팀은 나노물질과 면역반응 유발 단백질을 결합하면 단백질의 구조가 심하게 변화되고 면역세포들이 활성화된다는 것을 규명했다. 이는 별도의 약물 없이 나노 코로나 만으로 독성반응 없이 특정 면역 세포의 활성화 전략이 가능함을 뒷받침하는 근거라는 설명이다,

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발 및 중견연구지원사업으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지‘어드밴스드 사이언스(Advanced Science)’에 3월 1일 게재되었다.

주요내용 설명

<작성 : 가천대학교 의과대학 강동우 교수 >

논문명
Unfolded Protein Corona Surrounding Nanotubes Influence the Innate and Adaptive Immune System
저널명
Advanced Science
키워드
단백질 코로나(protein corona), 단백질 구조 변화(conformational changes), 면역반응(immune response), 나노튜브(nanotubes)
DOI
https://doi.org/10.1002/advs.202004979
저 자
박준영 박사(제1저자, 가천대학교), 박성진 교수(제1저자, 가천대학교), 박준영(제1저자, 가천대학교), 김상현 교수(제1저자, 경북대학교), 권송(제2저자, 가천대학교), 정윤재 교수(공동교신저자, 가천대학교), 강동우 교수(교신저자, 가천대학교)

1. 연구의 필요성
○ 나노 크기(10~150 nm)의 약물전달체를 기반으로 하는 나노약물전달 시스템은 최근 COVID-19의 항체 형성을 위한 모더나 및 화이자 백신의 원천기술로 임상구현 되었기에 나노 약물전달은 향후 다양한 난치성 질환의 치료제 및 백신으로 임상 적용이 가속화될 전망이다.
○ 나노물질이 혈액으로 주입되면 수많은 혈액 단백질들이 나노물질에 흡착되는 소위 “단백질 코로나”를 만든다고 알려져 있다. 하지만 나노 코로나의 면역반응으로 인하여 염증 및 독성 반응이 수반 될 수 있기에 나노 코로나 현상에 대한 면역학적 이해는 매우 중요한 주제로 인식 됐다.
※ 단백질 코로나 : 나노물질과 생체 단백질의 흡착을 유발하는 현상. 면역반응에 노출되어 독성을 유발할 수 있다고 알려져 있다.
○ 나노 코로나의 임상적인 적용을 위해서는 혈액에 존재하는 수많은 항체 및 혈장단백질들이 나노물질과 상호작용 시 차별적인 면역반응 메커니즘에 대한 이해가 필요하지만 나노 코로나의 선천 및 적응 면역반응 메커니즘은 거의 알려진 바가 없다.

2. 연구내용
○ 나노물질인 나노튜브와 단백질 코로나를 인위적으로 결합시켜 구조적 변화를 분석하고 면역반응에 미치는 영향을 확인 하였다.
○ 혈액 안에서 나노 물질과 반응하는 단백질은 알부민, 면역글로불린, 프로테아제, 알파 당단백질, 지방 단백질, 피브리노젠, 비트로넥틴 및 수많은 단백질로 구성되어 있다.
○ 이들 단백질 중에서 면역반응과 관련 있는 면역글로불린, 알파 당 단백질을 나노물질에 인위적으로 반응시켰을 때 단백질의 구조가 심하게 뒤틀리는 현상(Conformational Changes)을 발견하였지만, 면역 반응과 무관한 피브리노젠, 비트로넥틴을 나노물질에 인위적으로 결합하였을 때는 단백질의 구조변화가 전혀 일어나지 않음을 알아내었다.
○ 인위적으로 합성된“나노-코로나”를 면역세포와 반응시 구조가 심하게 뒤틀린 나노-코로나는 면역세포의 반응이 매우 증가 하였지만 구조의 변화가 없는 나노-코로나는 면역세포의 반응이 전혀 없었다.
○ 또한 인위적으로 형성한 나노-코로나를 쥐에 주입시켰을 때 구조가 심하게 변화된 나노-코로나는 선천 면역반응을 올릴 뿐 아니라 2주 후 T세포의 활성 및 B 세포의 항체도 증가함이 확인되었다. 하지만 구조의 변화가 없는 나노-코로나는 어떠한 면역반응도 유도가 되지 않았다.
○ 따라서 본 연구진은 단백질 구조의 변화가 심하게 변한 나노 -코로나를 이용하면 호중구, 자연 살해 세포(NK 세포), 세포독성 T세포(cytotoxicity T세포)의 증가가 가능하고 선천 및 적응 면역의 향상을 이용한 항암 면역 치료 및 바이러스 백신 개발에 활용될 수 있다는 것을 세계 최초로 밝혀냈다.
※ 호중구(Neutrophil) : 골수 내의 조혈 줄기세포에 의해 형성되는, 선천 면역에서 주요한 역할을 담당하고 있는 세포
※ NK 세포 : 바이러스에 감염된 세포나 암세포를 직접 파괴하는 면역세포
※ T세포 : 특정 항체와 반응하여 바이러스에 감염된 세포나 암세포를 파괴하는 적응성 면역의 대표적인 세포
※ B 세포 : 특정 항체를 생산하는 적응성 면역세포

3. 연구성과/기대효과
○ 인체의 혈액 안에서 무수히 많이 존재하는 코로나의 구조를 나노 물질을 사용하여 인위적으로 변화시키면 선천 및 적응 면역에 대한 활성화가 가능하고 면역 조절 전략에 관련된 질환에 대한 임상 적용이 가능함.
○ 단백질 나노 코로나에 의해 자극된 면역반응이 선천 및 적응 면역의 선택적 활성화를 유발한다는 것은 나노 약물의 면역반응 평가 지표에 새로운 기준을 제시할 수 있으며 약물전달 측면으로 바이러스 항체 형성을 위한 촉진제 및 면역세포의 활성이 약화된 종양 부위에 선천 및 획득 면역기능을 동시에 강화할 수 있는 전략으로 활용될 수 있다.

 

 

그림 설명

 

(그림) 선천 및 적응 면역반응을 유도하는 나노 코로나
나노튜브를 둘러싼 혈장단백질의 구조가 뒤틀린 나노-단백질 코로나(주황색 리본으로 표시)는 선천적 및 적응 면역반응과 다양한 염증성 항체를 유도하는 반면 구조가 변화하지 않은 나노-단백질 코로나(초록색 리본으로 표시)는 면역반응을 전혀 일으키지 않음
그림설명 및 그림제공 : 가천대학교 의과대학 강동우 교수

연구 이야기

<작성 : 가천대학교 이길여암당뇨연구원 박준영 연구교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

본 연구실은 나노 약물에 관한 연구를 주로 진행하는 연구실입니다. 나노 약물은 높은 생체 순환 및 표적 효과 등에서 다양한 장점이 있습니다. 하지만 나노 물질의 생체적용할 때 가장 큰 문제 중의 하나는 단백질 코로나 현상이며 나노물질과 단백질 간의 상호작용은 아직 명확하게 밝혀진 것이 없어서 자금까지 약물전달에 활용을 할 수가 없었습니다. 선행연구들에서 혈장에 존재하는 특정 단백질의 구조변화가 생긴 코로나에서만 염증반응이 유발된다는 사실에 착안하여, 보다 심도 있는 면역학적 연구를 시작하였습니다.

 

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

나노-단백질 코로나의 선천 및 적응 면역반응이 나노물질에 결합한 단백질 구조의 뒤틀림 때문이라는 것을 증명하여야 하지만 낮은 용해도 및 구조분석이 쉽지 않았습니다. 또한, 리뷰어가 나노물질 없이도 단백질들을 인위적으로 구조를 변화시키면 면역반응이 활성화되는지도 지적을 했기에 결과를 도출하는 데 많은 어려움이 있었지만 많은 시간과 노력 끝에 연구에서 제시된 가설이 맞는다는 것을 확인하였습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

단백질 코로나는 단편적으로 나노 약물의 단점일 수 있습니다. 하지만 단백질 코로나를 이용하면 면역반응을 유발 할 수 있기에 자극된 면역 활성화를 통해서 단백질 코로나가 면역강화 요법에 새로운 대안이 될 수 있다고 생각합니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

두 가지 측면에서 의미가 있을 것 같습니다. 나노 단백질 코로나를 구조적으로 변화시키는 것을 이용하여 특정 항체를 많이 발생시켜 바이러스 백신에 사용할 수 있고, 나노-코로나를 이용하면 면역 활성화가 가능하기에 면역 저하가 원인인 다양한 질환에 적용될 수 있습니다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

최근 인공항체를 주입하여 면역체계를 자극함으로써 바이러스를 퇴치할 가능성이 제시되었습니다. 따라서 본 연구진은 이번 연구 결과를 통해 밝혀진 나노-단백질 코로나를 이용하면 보다 효과적인 바이러스 백신이 가능하고 면역 활성화를 통한 항암 연구를 통하여 나노 코로나를 약물전달에 본격적으로 활용할 계획입니다.